Abstract

La migraña se considera una enfermedad neurovascular que implica la dilatación de las arterias cerebrales. Los donantes de óxido nítrico (NO) inducen la dilatación de las arterias cerebrales y extracraneales y la migraña, pero el NO tiene varios mecanismos de acción además de su vasodilatación mediada por el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Se examinó si el sildenafilo (Viagra®), un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) que hidroliza el GMPc, que actúa exclusivamente aumentando el GMPc, puede inducir migraña y dilatación de las arterias cerebrales. Se incluyeron 12 pacientes con migraña sin aura en este estudio cruzado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se administró placebo o sildenafilo 100 mg por vía oral en dos días distintos. La velocidad del flujo sanguíneo en la arteria cerebral media (Vmca) se registró mediante ultrasonografía Doppler transcraneal y el flujo sanguíneo cerebral regional en el territorio de la arteria cerebral media (rCBFmca) se midió mediante SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único) e inhalación de xenón 133. Los diámetros de las arterias radial y temporal se estudiaron mediante ultrasonografía de alta frecuencia. Se midieron repetidamente la respuesta del dolor de cabeza, la sensibilidad de los músculos pericraneales, la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Se encontró que el ataque de migraña fue inducido por el sildenafil en 10 de 12 pacientes con migraña y por el placebo en dos de 12 pacientes (P = 0,01). La Vmca (P = 0,1) y la rCBFmca (P = 0,93) no se modificaron después del sildenafilo. El diámetro de las arterias temporal (p = 0,47) y radial (p = 0,87) y la sensibilidad pericraneal (p = 0,16) no se vieron afectados por el sildenafilo. Las presiones sanguíneas sistólica y diastólica no se modificaron, pero la frecuencia cardíaca aumentó de una media de 62 ± 2 a 74 ± 3 latidos/min (p = 0,01) después del sildenafil. Nuestros resultados demuestran que la migraña puede ser inducida a través de un mecanismo dependiente del GMPc, y mostramos por primera vez que esto ocurre sin una dilatación inicial de la arteria cerebral media. Proponemos que los mecanismos desencadenantes pueden residir en las terminales nerviosas sensoriales perivasculares o en el tronco cerebral. Sin embargo, también es posible que existan otros lugares de acción, por lo que es necesario realizar estudios futuros para dilucidarlo. En el uso clínico de sildenafilo, los pacientes que padecen migraña deben ser informados sobre el riesgo de ataques de migraña.

Introducción

La búsqueda de nuevos mecanismos causales implicados en la migraña depende de estudios realizados en pacientes ya que no existe ningún modelo animal validado. Sin embargo, el estudio de los ataques espontáneos es difícil y la mayoría de las veces sólo puede realizarse horas después del inicio. Esto complica la interpretación del papel causal de los hallazgos anormales. El estudio de la inducción experimental de la migraña, en cambio, puede revelar importantes mecanismos implicados en el inicio del ataque.

El trinitrato de glicerilo (GTN), un profármaco para el óxido nítrico (NO), induce ataques de migraña indistinguibles de los ataques espontáneos en ∼80% de los migrañosos (Thomsen et al., 1994). El tratamiento de los ataques de migraña espontánea con un inhibidor de las óxido nítrico sintasas, las enzimas que catalizan la producción de NO, es eficaz en el 60% de los pacientes (Lassen et al., 1997). En experimentos con animales, la infusión de NTG se asocia con cambios inflamatorios en las meninges y potencia la expresión del gen temprano inmediato c-fos en el núcleo caudal del nervio trigémino en el tronco cerebral (Jones et al., 2001; Reuter et al., 2001). Por lo tanto, es posible que el NO no sólo inicie el ataque de migraña, sino que también esté implicado en la propagación del dolor a lo largo del ataque.

También hay pruebas de la interacción entre el NO y el neurotransmisor péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que se ha descubierto que se libera durante los ataques de migraña (Goadsby et al., 1990) a nivel de nucleótidos cíclicos, y se sugiere que los efectos vasodilatadores del NO y del CGRP interactúan a este nivel (Gray y Marshall, 1992; Wei et al., 1992; Pelligrino y Wang, 1998). Sin embargo, estos vínculos todavía se están debatiendo e investigando, y su papel en la inducción de la migraña no está totalmente aclarado.

El principal efecto del NO es activar la guanilato ciclasa soluble intracelular y catalizar así la formación de guanosina monofosfato cíclico (GMPc). Sin embargo, el NO tiene una variedad de otras acciones, como la unión a canales iónicos, la activación de fosfocinasas y, posiblemente, la activación directa de las fibras nerviosas nociceptivas a través de la formación de radicales libres como los iones hidroxilo (Garthwaite y Boulton, 1995). Queda por demostrar cuál de estos mecanismos es el más importante en la migraña.

Para responder a esta pregunta, realizamos un ensayo cruzado a doble ciego en el que se comparó el efecto del placebo con el del sildenafilo (Viagra®), un inhibidor altamente selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), que es la principal enzima responsable de la descomposición del GMPc. La inhibición de esta enzima provoca la acumulación de GMPc, por lo que el efecto del sildenafilo imita uno de los efectos del NO (activación de la guanilato ciclasa soluble y aumento de la formación de GMPc), pero no sus otros efectos. Nuestro estudio dio una respuesta clara a esta cuestión y también, de forma inesperada, modificó nuestra visión de la importancia de la dilatación inicial de la arteria cerebral media en la migraña.

Métodos

Pacientes y diseño del estudio

Se trata de un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en el que los pacientes con migraña recibieron en dos ocasiones, con un intervalo mínimo de una semana, una dosis de sildenafilo (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Dinamarca) de 100 mg o de placebo en una cápsula de gelatina no transparente. Una enfermera no implicada en el estudio organizó la aleatorización, en la que la mitad de los pacientes debían recibir sildenafilo y la otra mitad placebo el primer día. El estudio fue aprobado por el comité de ética del condado de Copenhague y las autoridades sanitarias danesas, y se llevó a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki II. Todos los pacientes fueron reclutados en el Centro Danés de Cefaleas y dieron su consentimiento informado antes de la inclusión. El objetivo era incluir a 12 pacientes que padecían migraña sin aura. Tenían una frecuencia de ataques que oscilaba entre uno y tres cada 6 semanas y no más de 6 días de cefalea tensional al mes. Por lo demás, estaban sanos, tenían un peso corporal de entre 60 y 90 kg y no tomaban ninguna medicación diaria, excepto anticonceptivos. Un total de 17 pacientes fueron elegibles, pero cinco pacientes abandonaron después del primer día del estudio (dos hombres y tres mujeres) y fueron sustituidos, quedando 12 pacientes que completaron el estudio (12 mujeres). Tenían una edad media de 37,3 ± SEM, 3,2 años y un peso corporal medio de 69 ± 2,8 kg. Tres de los que abandonaron el estudio no quisieron continuar, debido a la inducción de un ataque de migraña grave en el primer día del estudio, dos después del sildenafilo y uno después del placebo. Uno sufría de miedo a las agujas y no pudo completar el primer día de estudio (placebo) debido a la hiperventilación, y uno tuvo un ataque de síncope leve después del placebo al final del primer día de examen y no quiso volver.

En los días de examen se midieron los valores basales después de 30 min de descanso y se mantuvo al sujeto para la observación y las mediciones en posición supina en un entorno tranquilo durante un período de 180 min. Se realizaron adquisiciones de SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único) en la línea de base y a los 60 y 120 min. Se realizaron las siguientes mediciones al inicio y cada 15 min durante 180 min: ultrasonografía Doppler transcraneal (DTC), diámetro de las arterias radial y temporal; presión arterial; frecuencia cardiaca; y puntuación de la cefalea. En un paciente no fue posible medir el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y el diámetro de la arteria temporal en ambos días del estudio debido a problemas técnicos.

Registros de cefalea

La intensidad de la cefalea se puntuó en una escala verbal de 0 a 10, en la que 1 representa una cefalea muy leve (incluyendo una sensación de presión o palpitación), 5 una cefalea de intensidad moderada y 10 la peor cefalea posible (Iversen et al., 1989). Se registraron las características del dolor de cabeza, la localización, los efectos secundarios y la ingesta de medicamentos, y todos los sujetos continuaron con estos registros cada hora en casa hasta 13 h después de la administración del fármaco.

Usonografía Doppler transcraneal

Se registró una media promediada en el tiempo de la velocidad máxima de la sangre en la arteria cerebral media (Vmca) bilateralmente mediante DTC (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Alemania) con mediciones simultáneas de CO2 al final de la marea (PetCO2). Se utilizó la media de cuatro mediciones, que comprendían aproximadamente cuatro ciclos cardíacos cada una en un intervalo de 30 s. Se eligió un punto fijo para la medición de la Vmca a lo largo de la arteria cerebral media, y se utilizó durante todo el estudio en cada individuo (Kruuse et al., 2000). Se eligió la arteria cerebral media para la medición debido a su mejor reproducibilidad que las mediciones en las arterias cerebrales posteriores o anteriores, como se ha demostrado en estudios metodológicos anteriores (Thomsen e Iversen, 1993) y porque el marco temporal de las mediciones sólo permitía realizarlas en un conjunto de arterias durante el estudio. No existen técnicas disponibles para la medición del diámetro de las arterias piales. Sólo se estudiaron los pacientes que padecían migraña sin aura, por lo que la arteria cerebral posterior no fue de mayor interés en el presente estudio, en vista de la menor reproducibilidad de la medición.

SPECT

Las mediciones del CBF se realizaron mediante inhalación de xenón 133 y tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), utilizando una cámara dedicada al cerebro (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, EE.UU.) con un cristal de NaI anular estacionario y un sistema de colimador de rotación rápida, y un protocolo dinámico de inhalación de 133Xe utilizando el algoritmo Kanno-Lassen (Kanno y Lassen, 1979; Kruuse et al., 2000). Se utilizó un Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Dinamarca) para las mediciones de PeCO2 y un Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Dinamarca) para la administración de 133Xe. Se calculó la media del CBF regional (rCBF) en el área de perfusión de la arteria cerebral media (rCBFmca) para cada lado. Como no hubo cambios cuando se analizaron los dos lados por separado, se utilizó la media de la rCBFmca izquierda y derecha. También se calculó el CBF global (gCBF).

Diámetros de las arterias temporal y radial

Medimos el diámetro de la rama frontal de la arteria temporal superficial y el diámetro de la arteria radial proximal al pliegue volar distal de la muñeca utilizando una unidad de ultrasonidos de alta resolución (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Dinamarca) (20 MHz, ancho de banda 15 MHz) (Nielsen et al., 1993). Se trazaron marcas en la piel para garantizar que las mediciones repetidas se realizaran en el mismo lugar y para asegurar la reproducibilidad de las mediciones de un día a otro.

Puntuación de la sensibilidad

La sensibilidad de los músculos pericraneales se registró mediante la palpación bilateral de ocho pares de inserciones musculares y tendinosas (músculos masetero, temporal, frontal, esternocleidomastoideo y trapecio, apófisis coronoides y mastoides, e inserciones musculares del cuello) según el sistema de puntuación de la sensibilidad total en una escala de cuatro puntos (0-3) (Langemark y Olesen, 1987).

Estadísticas

Todos los valores se presentan como media ± error estándar de la media (SEM), y P < 0,05 se consideró significativo.

El tamaño de la muestra se eligió sobre la base de los resultados de estudios anteriores similares realizados por nuestro grupo que mostraban la inducción de la migraña en ocho de 10 pacientes tras la administración de donantes de NO y en uno de 10 tras el placebo y cambios en los parámetros hemodinámicos cerebrales de al menos un 5-10% (Thomsen et al., 1994). Las medidas de resultado primarias fueron la inducción de migraña similar a una crisis de migraña habitual, analizada mediante la prueba de McNemar.

Las puntuaciones totales de sensibilidad y cefalea se trazaron en función del tiempo, y el área bajo la curva y las respuestas máximas se compararon mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

El área calculada bajo la curva se eligió como medida de resumen al analizar la diferencia en la respuesta (Vmca, CBF, rCBFmca, diámetros arteriales, presión arterial, frecuencia cardíaca, PeCO2) entre los tratamientos, y los valores se compararon mediante la prueba t emparejada. Los cambios a lo largo del tiempo para cada variable en cada día de tratamiento se analizaron mediante un análisis de varianza de dos vías con los factores tiempo y sujeto, y el análisis se repitió para cada variable individual (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, EE.UU.).

En el día de placebo un paciente experimentó migraña durante el examen y tuvo que tomar medicación de rescate a los 90 minutos. Los datos posteriores a este punto de tiempo en el día de placebo se excluyeron del análisis posterior.

Resultados

Una dosis de 100 mg de sildenafilo indujo síntomas similares a los ataques de migraña habituales del paciente en 10 de los 12 pacientes que sufrían migraña sin aura. Nueve de estos pacientes cumplían los criterios de migraña sin aura de la Sociedad Internacional de Cefaleas, y un paciente tomó la medicación para la migraña antes de cumplir por completo estos criterios (Tabla 1). Después del placebo, se indujo migraña sin aura en dos de los 12 pacientes. Así pues, el sildenafilo indujo un número significativamente mayor de ataques de migraña que el placebo (p = 0,01). Todos los pacientes indicaron que los síntomas eran similares a los de su ataque de migraña habitual. Un paciente informó de un leve dolor de cabeza transitorio en ambos días y otro no informó de ningún dolor de cabeza en ninguno de los días. La mediana del tiempo hasta la puntuación máxima de la cefalea fue de 4,5 h después de la administración de sildenafilo. La intensidad de la cefalea progresó lentamente con el tiempo. La mediana de la puntuación máxima de la cefalea durante las primeras 3 horas fue de 0 (rango 0-8) después del placebo y de 1 (rango 0-9) después del sildenafilo (p = 0,61). Para el período total de observación de 13 horas después de la administración de sildenafilo, la mediana de la puntuación máxima de cefalea fue de 0 (rango 0-9) para el placebo y de 6,5 para el sildenafilo (rango 0-10) (P = 0,02) (Fig. 1B). El área bajo la curva de la cefalea difirió significativamente entre los tratamientos con placebo y sildenafilo (P < 0,005).

Nueve pacientes tomaron medicación para tratar su ataque de migraña y uno intentó dormir durante el ataque. Todos los pacientes, excepto uno, respondieron bien a su tratamiento habitual para la migraña, que era principalmente un triptán (Tabla 1). Tras el sildenafilo, un paciente informó de palpitaciones de muy corta duración, cuatro pacientes se quejaron de congestión nasal, nueve sintieron calor en la cara o el cuerpo y todos los pacientes mostraron rubor objetivo. Después del placebo, ocho pacientes tuvieron rubor objetivo y seis informaron de una sensación de calor; ninguno tuvo congestión nasal o palpitaciones.

gCBF (P = 1,0) y rCBFmca (P = 0,93) no difirieron entre sildenafilo y placebo. El rCBFmca basal fue de 49,1 ± 2,1 ml/100 g de tejido cerebral/min el día del placebo y de 49,4 ± 1.7 ml/100 g de tejido cerebral/min el día del sildenafilo. La PeCO2 (P = 0,18) y la Vmca (P = 0,1) no difirieron entre el placebo y el sildenafilo y no se modificaron en comparación con el valor inicial (P = 0,4 en ambos días para la PeCO2; P = 0,57 y P = 0,82 para la Vmca) (Fig. 2). En cinco pacientes se cumplieron los criterios de migraña dentro del período de 3 h en el laboratorio. Cuatro de estos pacientes informaron de una cefalea unilateral inicial, una de las cuales se convirtió en una cefalea bilateral en 45 minutos. La Vmca y la rCBFmca no mostraron ningún cambio sistemático en el lado de la cefalea en comparación con el lado sin cefalea antes o durante la migraña.

No se observó ningún cambio significativo en el diámetro de la arteria radial (P = 0,87) o temporal (P = 0,47) después del sildenafilo en comparación con el placebo.

La presión arterial sistólica y diastólica no se modificó, pero la frecuencia cardíaca aumentó de una media de 62 ± 2 a 74 ± 3 latidos/min en la primera hora después de sildenafilo (p = 0,01).

No hubo diferencias en la puntuación de sensibilidad en ninguno de los lados ni en la puntuación de sensibilidad total entre placebo y sildenafilo (p = 0,16). La mediana de la puntuación de sensibilidad total fue de 0 (rango 0-17) al inicio del día de placebo y de 2 (rango 0-24) al inicio del día de sildenafilo. Sólo dos de los cinco pacientes que experimentaron un ataque de migraña durante el período de observación de 3 horas mostraron un aumento en la puntuación de sensibilidad total; esto no se observó el día del placebo (P = 0,5).

Discusión

Durante más de una década hemos explorado métodos para inducir experimentalmente la migraña con el fin de comprender la biología básica de la enfermedad y desarrollar nuevas dianas para el desarrollo de fármacos para esta condición discapacitante (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). El donante de NO GTN induce el dolor de cabeza en voluntarios normales y la migraña en los que la padecen (Olesen et al., 1995). En los pacientes con migraña se produce un leve dolor de cabeza temporal durante la infusión, concomitante con la dilatación de las arterias cerebrales medias y temporales, y este dolor de cabeza suele volver a la línea de base poco después de la infusión. Sin embargo, en una mediana de 5 h después de la NTG, los pacientes sufren un aumento de la cefalea y de los síntomas que la acompañan, que son similares a los de sus ataques habituales de migraña espontánea. Estas crisis de migraña se alivian con sumatriptán en la misma medida que las crisis de migraña espontáneas. La marcada dilatación de la arteria cerebral desaparece poco después de la infusión y mucho antes de que se desarrolle el ataque de migraña.

Se ha observado una dilatación inmediata similar de la arteria cerebral media tras el tratamiento con otras sustancias inductoras de migraña, como la histamina, el CGRP y el dipiridamol, por lo que se ha considerado que desempeñan un papel causal en la inducción de los ataques de migraña (Olesen et al., 1995). Sin embargo, el presente estudio muestra claramente que la migraña puede inducirse sin una dilatación inicial similar de la arteria cerebral media. La mediana del tiempo hasta el pico de cefalea es casi igual a la observada después de la NTG, lo que sugiere que se activan vías similares a pesar de la ausencia de una dilatación arterial significativa. El presente estudio indica, pues, que la acción de elevación del GMPc del NO parece desempeñar un papel importante en la inducción de la migraña. En primer lugar, el sildenafilo no tiene más acciones que la inhibición de la descomposición del GMPc; en segundo lugar, fue al menos tan eficaz como el NTG para provocar la migraña. Fue más eficaz que el CGRP y probablemente también más eficaz que la histamina (Lassen et al., 1996, 2002). No obstante, hay que señalar que los presentes resultados no excluyen la posibilidad de que el NO esté implicado en la inducción de la migraña por otros mecanismos también, pero se necesitan más estudios que investiguen otros mecanismos de acción por separado para dilucidarlo.

El sildenafilo es un inhibidor muy selectivo de la enzima PDE5 que degrada el GMPc (Wallis, 1999). La PDE5 se localiza en diferentes lugares del organismo, incluido el músculo liso vascular del pene. Esta última localización es la base del uso del sildenafilo como remedio para la impotencia masculina. Todavía no se han publicado estudios que demuestren los efectos del sildenafilo sobre la dilatación de las arterias cerebrales en general o sobre el papel específico de la PDE5 en la regulación del tono de las arterias cerebrales humanas. Esto se debe en parte a la dificultad de obtener suficiente tejido humano para el análisis enzimático y a la limitada disponibilidad de inhibidores selectivos de la PDE5. Sin embargo, el creciente interés por el papel de las fosfodiesterasas relacionadas con el GMPc en el cerebro y la circulación cerebral muy probablemente arrojará luz sobre este aspecto en un futuro próximo.

En estudios preliminares encontramos la presencia tanto del ARNm de la PDE5A como de la proteína PDE5A en las arterias cerebrales medias, basilares y meníngeas humanas obtenidas a partir de exámenes post-mortem (sin publicar). Esto concuerda con el hallazgo de que la proteína PDE5A está presente y activa en la arteria basilar de cobaya (Kruuse et al., 2001). También se ha informado recientemente de la presencia de la PDE5 en el tejido cerebral, sobre todo en el cerebelo y el hipocampo, y en el ganglio cervical superior (Giorgi et al., 1994; Loughney et al., 1998; Giordano et al., 2001), y se ha sospechado que el sildenafilo tiene efectos centrales en los seres humanos (Schultheiss y col., 2001).

La concentración plasmática tras la ingestión de 100 mg de sildenafilo es de 1 µg/ml y es máxima después de ∼1 h (Jackson y col., 1999). El aumento intracelular del GMPc y la potenciación de la relajación por el NO se producen muy por debajo de esta concentración plasmática de sildenafilo (Jeremy y col., 1997; Ballard y col., 1998). Con el diseño del estudio y el número de pacientes incluidos, hemos podido detectar previamente un cambio del 6% en el diámetro de las arterias cerebrales medias (Kruuse et al., 2000). Para nuestra sorpresa, el sildenafilo no fue capaz de dilatar las arterias cerebrales medias de forma significativa en la dosis utilizada actualmente al incluir un número similar de sujetos. Así pues, el aumento del GMPc en las células musculares lisas podría no ser suficiente para una respuesta dilatoria. Esto podría deberse a un bajo nivel básico de producción de GMPc en las arterias cerebrales o a una rápida eliminación por parte de las fosfodiesterasas degradadoras de GMPc distintas de la PDE5. Alternativamente, la PDE5 en las arterias cerebrales puede ser una isoforma que no está suficientemente inhibida por el sildenafilo, o el sildenafilo puede no estar bien distribuido en las células musculares lisas de las arterias cerebrales.

No se conoce el posible umbral para la inducción del dolor por la dilatación arterial, lo que hace imposible excluir la posibilidad de que incluso una dilatación menor (no medible por los métodos utilizados aquí) sea de importancia. Sin embargo, se ha comprobado que la variación diaria normal de la velocidad de la sangre es del 16% y que la variación de un latido a otro es del 10% para la arteria cerebral media (Thomsen e Iversen, 1993), y esto no se asocia con el dolor de cabeza. Estudios anteriores han demostrado que un cambio inicial en la velocidad de la sangre por encima de este umbral se asocia con el dolor de cabeza concomitante y el posterior desarrollo de la migraña (Thomsen et al., 1994; Lassen et al., 1995, 2002). Dado que el sildenafilo no modificó significativamente el diámetro de las arterias cerebrales medias con métodos similares a los utilizados en estudios anteriores sobre la inducción de la migraña, proponemos que el lugar de acción del sildenafilo en la inducción de la migraña son las terminales nerviosas sensoriales perivasculares o el SNC, incluido el tronco cerebral. Esto parece coherente con estudios anteriores que muestran que el sildenafilo actúa no sólo sobre las células del músculo liso vascular, sino también sobre las fibras nerviosas sensoriales en la estimulación de la erección del pene (Ballard et al., 1998; Medina et al., 2000), y que modula las vías centrales de NO-cGMP en el cerebro de la rata (Sato et al., 2001). El aumento del GMPc activa las proteínas quinasas dependientes de nucleótidos cíclicos y los canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos en el tejido vascular y quizás neuronal (Garthwaite y Boulton, 1995). Esto podría causar la hiperexcitabilidad de las terminales nerviosas perivasculares y de las fibras nerviosas sensoriales, o podría facilitar la transmisión de impulsos en el SNC. Sin embargo, se necesitan más estudios para comprender plenamente los mecanismos y las posibles interacciones con los efectos de otras moléculas de señalización, como el CGRP.

No se puede descartar la posibilidad de que el efecto generador de migraña del sildenafilo esté causado por un efecto sobre las venas cerebrales. Sin embargo, se ha comprobado que el sildenafilo sólo tiene un efecto menor sobre las venas (Jackson et al., 1999; Wallis et al., 1999). Además, la aplicación de la maniobra de Queckensted para aumentar la presión en los senos venosos no aumentó el dolor en los pacientes con migraña durante un ataque de migraña, lo que argumenta en contra de un papel de la dilatación de los senos venosos en el dolor de la migraña (Daugaard et al., 1998).

Si el sildenafilo induce la migraña aumentando la capacidad de respuesta de las neuronas centrales del dolor, debería ser posible demostrar un aumento de las respuestas a los estímulos sensoriales. Sin embargo, no encontramos un aumento significativo de la sensibilidad de los músculos pericraneales en la fase inicial de la generación de la cefalea, lo que argumenta en contra de la sensibilización primaria del SNC. Por lo tanto, somos partidarios de la hipótesis de que la sensibilización y la hiperexcitabilidad de las terminales nerviosas sensoriales perivasculares o de las neuronas sensoriales de primer orden están implicadas en la generación de la migraña. Sin embargo, deben realizarse nuevos estudios que apliquen técnicas para la medición cuantitativa de los efectos de los compuestos generadores de migraña en el sistema nervioso sensorial para dilucidar este aspecto de la generación de la migraña.

Los presentes resultados no sólo son importantes para nuestra comprensión de los mecanismos de la migraña, sino que también tienen implicaciones para el uso clínico del sildenafilo en la impotencia masculina. Dado que es probable que el 80% de los pacientes con migraña sufran un ataque de migraña tras el uso de sildenafilo a una dosis terapéutica, debería advertirse a los pacientes en el prospecto que, si tienen migraña, existe una alta probabilidad de sufrir un ataque tras el uso de sildenafilo.

En conclusión, el presente estudio sugiere un nuevo mecanismo bioquímico para la inducción de la migraña que parece independiente de una dilatación inicial de las arterias cerebrales medias. En el uso clínico del sildenafilo, debería darse una mejor información sobre el riesgo de migraña.

Agradecimientos

Damos las gracias a los pacientes por participar, a L. Elkaer, K. Brunsgaard y O. Jonassen por la asistencia técnica y a H. Dige-Petersen por el uso del equipo. Pfizer A/S, Dinamarca, suministró los comprimidos de sildenafilo. El estudio contó con el apoyo de subvenciones de la Universidad de Copenhague y de la Fundación P. Carl Petersens.