Nacida hija de un carpintero y una comadrona en los estados del sur de Estados Unidos, la educación musical de Leontyne Price comenzó muy pronto. Recibió clases de piano y cantó en la Iglesia Metodista de San Pablo en Laurel. Más tarde estudió educación musical en el College of Educational and Industrial Arts de Wilberforce. Tras su graduación se fue a Nueva York y fue aceptada en la famosa Juilliard School of Music de Nueva York, donde estudió canto con Florence Ward Kimball. Su primer papel operístico fue el de Mistress Ford en Falstaff, de Verdi, en una producción universitaria.
Más tarde siguió con un compromiso en una producción de Broadway de Porgy and Bess, con la que realizó una gira mundial a partir de 1952. Su compañero William Warfield (1920-2002), que cantaba Porgy, también se convirtió brevemente en su marido. Ya en 1967 se separaron de nuevo, pero el matrimonio no se divorció hasta 1973.
En la década de 1950, Leontyne Price hizo varias apariciones en escenarios de ópera y conciertos y en la televisión de Estados Unidos. Su salto internacional se produjo en Europa: en 1958 debutó bajo la dirección de Herbert von Karajan en el papel principal de Aida en la Ópera Estatal de Viena, y un año después en el Covent Garden de Londres. Siguió asociada a Herbert von Karajan durante muchos años: En el Festival de Salzburgo, Leontyne Price apareció bajo su dirección como Donna Anna en Don Giovanni (1960/61) y como Leonora en Il trovatore de Verdi (1962/63); Price también cantó Leonora en el Festival de Pascua de Salzburgo (1977). Con este papel -y de nuevo bajo la dirección de Karajan- también se despidió de la Ópera Estatal de Viena (1977).
Leontyne Price fue la primera mujer negra en cantar un papel principal (Aida) en La Scala de Milán el 21 de mayo de 1960.
1961 celebró un gran éxito en la Ópera Metropolitana de Nueva York con su debut como Leonore en Il trovatore de Verdi, recibiendo 42 minutos de ovación. Desde entonces fue una de las cantantes más importantes de la casa durante más de 20 años. Se hizo más conocida por su interpretación de Aida, que también marcó su despedida de los escenarios en 1985.
Además de los principales papeles de Mozart y Verdi, el repertorio de Price incluyó numerosos papeles de concierto. Entre otros muchos honores, recibió 15 premios Grammy por sus grabaciones.
Después de los atentados terroristas del 11 de septiembre de 2001, Leontyne Price actuó en el Carnegie Hall por última vez en un concierto benéfico. Vive en el Greenwich Village de Nueva York. En 1962 fue elegida miembro de la Academia Americana de las Artes y las Ciencias. En 2012, se convirtió en miembro honorario de la Academia Americana de las Artes y las Letras.