Abstracto

La mortalidad global por enfermedad aumentó significativamente (29 muertes, SMR 11; intervalo de confianza del 95% 7,2-16; P < 0,001). El riesgo relativo (SMR) fue mayor en los grupos de edad más jóvenes, pero el exceso de riesgo absoluto fue similar (alrededor de 10 por 10 000 personas-año) en todas las categorías de edad. Las RME más elevadas se observaron en las enfermedades endocrinas y metabólicas (RME 570; IC 95%, 270-1000; P < 0,001) y en las neoplasias orales y esofágicas (RME 170; IC 95%, 68-360; P < 0,001). La mortalidad también aumentó para las infecciones, las enfermedades del sistema digestivo, las muertes relacionadas con el alcohol y los accidentes. Debido al escaso número de casos no pudimos evaluar si la mortalidad se vio afectada por la gravedad de la enfermedad.

Los pacientes con APECED tienen una mortalidad significativamente mayor en todos los grupos de edad. Las RME más elevadas se encuentran en las causas directamente relacionadas con la APECED, pero también en las infecciones. El aumento de las muertes relacionadas con el alcohol y los accidentes puede estar influido por factores psicosociales.

La polendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia electodérmica (APECED, OMIM #240300), también conocida como síndrome polendocrino autoinmune 1 (APS-1) es una enfermedad rara, monogénica y autosómica recesiva. Está causada por mutaciones en el gen regulador autoinmune (AIRE) situado en el cromosoma 21q22.3 (1). AIRE participa en la regulación de la autotolerancia de las células T en desarrollo en el timo (2). La función defectuosa de AIRE da lugar a la producción de múltiples anticuerpos anticitoquinas y específicos de órganos, y da lugar a una enfermedad autoinmune grave que afecta a múltiples órganos endocrinos y otros tejidos (3, 4).

Se han asociado a la enfermedad más de 20 manifestaciones clínicas diferentes, y la presentación altamente variable hace que el curso de la enfermedad sea impredecible. Las primeras manifestaciones clínicas suelen diagnosticarse en la infancia y pueden aparecer nuevas manifestaciones a lo largo de la vida (5-10). La enfermedad se diagnosticaba clásicamente cuando estaban presentes 2 de las 3 manifestaciones más comunes, la candidiasis mucocutánea crónica (CMC), el hipoparatiroidismo (HP) y la insuficiencia suprarrenal primaria (IPA), o cuando una de las manifestaciones comunes estaba presente en un individuo con un hermano diagnosticado de APECED (7). En la actualidad, la APECED se diagnostica a menudo mediante la secuenciación del gen AIRE después de las manifestaciones iniciales, antes de que se cumplan los criterios clínicos.

Sólo unos pocos estudios han descrito la mortalidad entre los pacientes con APECED informando de las causas de muerte y la edad en el momento de la misma. En estos estudios, la edad en el momento de la muerte variaba de 3 a 64 años y la mediana de edad en el momento de la muerte de 5 a 34 años (10-14). Según los estudios de seguimiento, las causas más comunes de muerte son la hipocalcemia y la crisis suprarrenal, el carcinoma oral y esofágico de células escamosas y la hepatitis aguda (12-15). Sin embargo, las causas de muerte y las tasas de mortalidad en comparación con la población general no se han estudiado sistemáticamente.

La cohorte finlandesa de APECED es una de las más grandes del mundo, y los pacientes han sido seguidos cuidadosamente, en su mayoría en centros terciarios, durante décadas. Este entorno único nos dio la posibilidad de llevar a cabo un estudio sistemático sobre la mortalidad por causas específicas. Nuestra hipótesis era que las causas relacionadas con la APECED conllevaban especialmente un aumento de las tasas de mortalidad en comparación con la población general. También estudiamos si las características de la enfermedad en una fase temprana de la APECED afectarían a la mortalidad.

Métodos

Pacientes y permisos de investigación

La cohorte finlandesa de pacientes con APECED constituyó la base del estudio (16, 17). La cohorte se reclutó inicialmente en hospitales universitarios y centrales contactando con las respectivas unidades de endocrinología y endocrinología pediátrica. Posteriormente, la cohorte se complementó con el reclutamiento continuo de pacientes diagnosticados posteriormente en centros terciarios de endocrinología pediátrica y de adultos de todo el país. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación del Distrito Hospitalario de Helsinki y Uusimaa. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes en el estudio o de sus tutores (para los sujetos de < 18 años) en el momento de la inclusión en el estudio.

Recogida de datos para las manifestaciones clínicas y las causas de muerte

El inicio del seguimiento se definió para cada sujeto como la fecha en la que el paciente se introdujo por primera vez en la cohorte finlandesa de APECED, o el inicio de 1971, lo que fuera posterior. El final del seguimiento fue la fecha de la muerte, la emigración o el final de 2018, lo que fuera primero. Recogimos los registros de los pacientes de los hospitales encargados del tratamiento y seguimiento de los pacientes. De estos registros de pacientes se extrajo la edad en el momento del diagnóstico para las siguientes manifestaciones de la enfermedad: CMC, HP, PAI, diabetes, hipogonadismo, hipotiroidismo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hepatitis, disfunción intestinal, insuficiencia pancreática exocrina, nefritis, alopecia, vitíligo, queratopatía, displasia del esmalte y erupción cutánea con fiebre.

De los 93 pacientes de la cohorte APECED, se excluyeron 2 sujetos fallecidos antes de 1971. Las fechas y las causas de la muerte se recogieron del registro mantenido por Statistics Finland o de los certificados de defunción de los pacientes, utilizando los códigos de identidad personal finlandeses como identificadores de los pacientes. La clasificación de la causa de la muerte se basa en las pruebas médicas o forenses, que sirven de base para la certificación de la muerte. La determinación forense es necesaria si el paciente ha fallecido en su domicilio por una causa desconocida, si la muerte no se debe a una enfermedad, si es accidental o violenta, o provocada por un procedimiento de tratamiento o una enfermedad profesional. Statistics Finland ha combinado una lista corta de 54 grupos que clasifica las causas de muerte (18). Las causas de muerte también se recogieron como códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) para especificar aún más las causas de muerte.

Cálculos de la razón de mortalidad estandarizada (RME)

Para el análisis estadístico, se contabilizaron los números globales y específicos de las causas de muerte observadas en la cohorte y los años-persona en riesgo, por grupos de edad de 5 años, por separado para hombres y mujeres, y para ocho períodos de calendario de 6 años entre 1971 y 2018. Se calculó el número esperado de muertes multiplicando los años-persona en cada estrato por la tasa de mortalidad correspondiente en la población de Finlandia. El exceso de riesgo absoluto (AER) en cada grupo de edad se definió como la relación entre el exceso de número de muertes y personas-año. Para calcular las RME para rangos de edad más amplios, se sumaron los números observados de muertes por edad y se dividieron por la suma de los números esperados de las respectivas categorías de edad. En los cálculos de la RME se utilizó la lista abreviada de 54 grupos de causas de muerte de Statistics Finland.

Para las estratificaciones adicionales, se utilizó el número de manifestaciones clínicas al principio del seguimiento (≤ 3 o > 3 componentes). También dividimos a los pacientes en grupos en función de si tenían HP y/o PAI al inicio del seguimiento. Para calcular los intervalos de confianza (IC) del 95% para las RME, se asumió que el número de muertes observadas seguía una distribución de Poisson.

Resultados

Características de los pacientes

En total se incluyeron en el presente estudio de ámbito nacional 46 pacientes finlandeses de sexo femenino y 45 de sexo masculino con APECED (Tabla 1). Es probable que esta población de estudio comprenda la gran mayoría de los pacientes finlandeses con APECED. La edad media de los pacientes al inicio del seguimiento fue de 12,3 años (mediana de 10,5 años; rango, 0,7-42,7) y el tiempo medio de seguimiento de 27,1 años (mediana de 27,0 años; rango, 0,6-48,5). Todos los pacientes eran menores de 75 años al final del período de seguimiento.

Treinta-dos de los 91 pacientes (35%) tenían más de 3 manifestaciones clínicas al principio del período de seguimiento. En total, 67 (74%) pacientes tenían HP. La IPA estaba presente en 47 (52%), y 31 (34%) también tenían HP al comienzo del período de seguimiento (Tabla 1). Ocho (9%) pacientes no tenían ni HP ni PAI al inicio del seguimiento.

De los 91 pacientes incluidos, 29 (32% mujeres) habían fallecido durante 1971-2018. En total, 25 muertes se debieron a enfermedades y 4 a accidentes. La mediana de edad en el momento de la muerte de todos los pacientes fue de 35,0 años (rango, 11,0-62,8 años). La mediana de edad en el momento de la muerte fue de 36,7 años (rango, 11,0-62,8 años) para los pacientes fallecidos por causas relacionadas con enfermedades y de 18,1 años (rango, 13,4-43,9) para los pacientes fallecidos por accidentes. En total, 21 pacientes (72%) habían fallecido antes de los 45 años. La mediana de edad en el momento de la muerte para las mujeres fue de 34,6 años (rango, 13,0-56,9 años) y para los hombres de 35,9 años (rango, 11,0-62,8 años).

Mortalidad global

Las RME de las enfermedades y los accidentes se multiplicaron por 10 (Tabla 2). Las TME de la mortalidad general fueron significativamente elevadas y los excesos de riesgo absolutos fueron de 7 a 14 veces en todos los grupos de edad (Tabla 2). La tasa de mortalidad acumulada hasta los 60 años superaba el 80% en los pacientes con APECED, mientras que la tasa respectiva en la población general era inferior al 10% (Fig. 1).