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La adenilato quinasa es una enzima esencial que controla el equilibrio energético de la célula catalizando la fosforilación reversible del adenilato monofosfato (AMP), utilizando el adenilato trifosfato (ATP) como donante de fósforo. Si el donante de fósforo, el ATP, se sustituye por el análogo guanosina trifosfato (GTP), la actividad se reduce en dos órdenes de magnitud. Tanto el ATP como el GTP están presentes en concentraciones similares en las células: 3 mM y 0,5 mM para el ATP y el GTP respectivamente. Sin embargo, el ATP y el GTP tienen funciones muy diferentes en la célula, ya que el ATP es el principal portador de energía en la célula, mientras que el GTP tiene funciones específicas en muchas vías de señalización. Por lo tanto, la selectividad de Adk es muy importante para proteger la reserva intracelular de GTP.
Por medio de una investigación que combina la RMN, la cristalografía de rayos X y la síntesis orgánica, hemos podido determinar la base molecular de la selectividad del ATP sobre el GTP de Adk. Hemos demostrado que Adk se une al GTP, casi con la misma fuerza que el ATP. Sin embargo, se une en una conformación catalíticamente inhibida. La unión a ATP, por otro lado, se une en una conformación que induce un gran cambio conformacional activador en Adk. Además, las superficies de unión que median tanto la unión productiva del ATP como la unión improductiva del GTP consisten, en parte, en los mismos residuos de aminoácidos. Al sintetizar nuevos análogos del ATP, también pudimos identificar una única interacción entre la fracción de adenosina del ATP y la columna vertebral de la enzima que es esencial para la diferencia en las conformaciones de unión al ATP y al GTP.
Es probable que nuestros hallazgos sean de carácter general ya que, por ejemplo, todas las familias de proteínas quinasas humanas comparten la misma interacción vital entre el ATP y la columna vertebral de la proteína que hemos investigado.