La respuesta inflamatoria, o inflamación, se desencadena por una cascada de mediadores químicos y respuestas celulares que pueden producirse cuando las células están dañadas y estresadas o cuando los patógenos consiguen romper las barreras físicas del sistema inmunitario innato. Aunque la inflamación suele asociarse a las consecuencias negativas de una lesión o enfermedad, es un proceso necesario en la medida en que permite el reclutamiento de las defensas celulares necesarias para eliminar los patógenos, eliminar las células dañadas y muertas e iniciar los mecanismos de reparación. Sin embargo, una inflamación excesiva puede provocar daños en los tejidos locales y, en casos graves, puede llegar a ser mortal.

Inflamación aguda

Una respuesta temprana, si no inmediata, a una lesión tisular es la inflamación aguda. Inmediatamente después de una lesión, se producirá una vasoconstricción de los vasos sanguíneos para minimizar la pérdida de sangre. La cantidad de vasoconstricción está relacionada con la cantidad de lesión vascular, pero suele ser breve. A la vasoconstricción le sigue la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular, como resultado directo de la liberación de histamina de los mastocitos residentes. El aumento del flujo sanguíneo y la permeabilidad vascular pueden diluir las toxinas y los productos bacterianos en el lugar de la lesión o la infección. También contribuyen a los cinco signos observables asociados a la respuesta inflamatoria: eritema (enrojecimiento), edema (hinchazón), calor, dolor y alteración de la función. La vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular también se asocian a una afluencia de fagocitos en el lugar de la lesión y/o la infección. Esto puede potenciar la respuesta inflamatoria porque los fagocitos pueden liberar sustancias químicas proinflamatorias cuando son activados por las señales de socorro celulares liberadas por las células dañadas, por los PAMP o por las opsoninas de la superficie de los patógenos. La activación del sistema del complemento puede potenciar aún más la respuesta inflamatoria mediante la producción de la anafilatoxina C5a. La figura 1 ilustra un caso típico de inflamación aguda en el lugar de una herida cutánea.

Figura 1. (a) Los mastocitos detectan lesiones en las células cercanas y liberan histamina, iniciando una respuesta inflamatoria. (b) La histamina aumenta el flujo sanguíneo al lugar de la herida, y el aumento de la permeabilidad vascular permite que el líquido, las proteínas, los fagocitos y otras células inmunitarias entren en el tejido infectado. Estos acontecimientos provocan la hinchazón y el enrojecimiento de la zona lesionada, y el aumento del flujo sanguíneo a la zona lesionada hace que se sienta caliente. La inflamación también se asocia con el dolor debido a que estos eventos estimulan los receptores nerviosos del dolor en el tejido. La interacción de los PRR de los fagocitos con las señales de socorro celulares y los PAMP y las opsoninas de la superficie de los patógenos conduce a la liberación de más sustancias químicas proinflamatorias, lo que aumenta la respuesta inflamatoria.

Durante el periodo de inflamación, la liberación de bradicinina hace que los capilares permanezcan dilatados, inundando los tejidos con fluidos y provocando un edema. Un número creciente de neutrófilos es reclutado en la zona para luchar contra los patógenos. A medida que la lucha continúa, se forma pus por la acumulación de neutrófilos, células muertas, fluidos tisulares y linfa. Normalmente, al cabo de unos días, los macrófagos ayudan a eliminar este pus. Finalmente, puede comenzar la reparación del tejido en la zona herida.

Inflamación crónica

Figura 2. Un tubérculo es un granuloma en el tejido pulmonar de un paciente con tuberculosis. En esta micrografía, los glóbulos blancos (teñidos de púrpura) han amurallado una bolsa de tejido infectado por Mycobacterium tuberculosis. Los granulomas también se producen en muchas otras formas de enfermedad. (crédito: modificación del trabajo de Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)

Cuando la inflamación aguda es incapaz de eliminar un patógeno infeccioso, puede producirse una inflamación crónica. Esto suele dar lugar a una batalla continua (y a veces inútil) de bajo nivel entre el organismo anfitrión y el patógeno. La zona herida puede cicatrizar a nivel superficial, pero los patógenos pueden seguir presentes en los tejidos más profundos, estimulando una inflamación continua. Además, la inflamación crónica puede estar implicada en la progresión de enfermedades neurológicas degenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, las enfermedades cardíacas y el cáncer metastásico.

La inflamación crónica puede conducir a la formación de granulomas, bolsas de tejido infectado amuralladas y rodeadas de glóbulos blancos. Los macrófagos y otros fagocitos libran una batalla infructuosa para eliminar los patógenos y los materiales celulares muertos dentro de un granuloma. Un ejemplo de enfermedad que produce una inflamación crónica es la tuberculosis, que da lugar a la formación de granulomas en los tejidos pulmonares. Un granuloma tuberculoso se denomina tubérculo (figura 2). La tuberculosis se tratará con más detalle en Infecciones bacterianas del tracto respiratorio.

La inflamación crónica no sólo está asociada a las infecciones bacterianas. La inflamación crónica puede ser una causa importante de daño tisular por infecciones víricas. Las extensas cicatrices que se observan en las infecciones por hepatitis C y en la cirrosis hepática son el resultado de la inflamación crónica.

Edema crónico

Figura 3. Elefantiasis (edema crónico) de las piernas debido a la filariasis. (crédito: modificación de un trabajo de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades)

Además de los granulomas, la inflamación crónica también puede dar lugar a un edema a largo plazo. Un ejemplo extremo es la filariasis linfática (también conocida como elefantiasis). La filariasis linfática está causada por nematodos microscópicos (gusanos parásitos) cuyas larvas son transmitidas entre los huéspedes humanos por los mosquitos. Los gusanos adultos viven en los vasos linfáticos, donde su presencia estimula la infiltración de linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y trombocitos (una condición conocida como linfangitis). Debido a la naturaleza crónica de la enfermedad, con el tiempo pueden producirse granulomas, fibrosis y bloqueo del sistema linfático. Con el tiempo, estos bloqueos pueden empeorar con infecciones repetidas a lo largo de décadas, dando lugar a una piel engrosada con edema y fibrosis. La linfa (líquido tisular extracelular) puede derramarse fuera de las áreas linfáticas y volver a los tejidos, causando una hinchazón extrema (Figura 3). Es habitual que se produzcan infecciones bacterianas secundarias. Al tratarse de una enfermedad causada por un parásito, la eosinofilia (aumento drástico del número de eosinófilos en la sangre) es característica de la infección aguda. Sin embargo, este aumento de los granulocitos antiparasitarios no es suficiente para eliminar la infección en muchos casos.

La filariasis linfática afecta a unos 120 millones de personas en todo el mundo, principalmente concentradas en África y Asia. La mejora del saneamiento y el control de los mosquitos pueden reducir las tasas de transmisión.

Fiebre

La fiebre es una respuesta inflamatoria que se extiende más allá del lugar de la infección y afecta a todo el cuerpo, dando lugar a un aumento general de la temperatura corporal. La temperatura corporal es regulada y mantenida normalmente por el hipotálamo, una sección anatómica del cerebro que funciona para mantener la homeostasis en el cuerpo. Sin embargo, ciertas infecciones bacterianas o víricas pueden dar lugar a la producción de pirógenos, sustancias químicas que alteran efectivamente el “ajuste del termostato” del hipotálamo para elevar la temperatura corporal y causar fiebre. Los pirógenos pueden ser exógenos o endógenos. Por ejemplo, la endotoxina lipopolisacárido (LPS), producida por bacterias gramnegativas, es un pirógeno exógeno que puede inducir a los leucocitos a liberar pirógenos endógenos como la interleucina-1 (IL-1), la IL-6, el interferón-γ (IFN-γ) y el factor de necrosis tumoral (TNF). En un efecto en cascada, estas moléculas pueden provocar la liberación de prostaglandina E2 (PGE2) por parte de otras células, lo que hace que el hipotálamo inicie la fiebre (Figura 4).

Figura 4. El papel del hipotálamo en la respuesta inflamatoria. Los macrófagos reconocen los patógenos en una zona y liberan citocinas que desencadenan la inflamación. Las citocinas también envían una señal por el nervio vago al hipotálamo.

Al igual que otras formas de inflamación, la fiebre aumenta las defensas inmunitarias innatas al estimular a los leucocitos para que eliminen los patógenos. El aumento de la temperatura corporal también puede inhibir el crecimiento de muchos patógenos, ya que los patógenos humanos son mesófilos y su crecimiento óptimo se produce en torno a los 35 °C (95 °F). Además, algunos estudios sugieren que la fiebre también puede estimular la liberación de compuestos secuestradores de hierro por parte del hígado, con lo que se eliminan los microbios que dependen del hierro para su crecimiento.

Durante la fiebre, la piel puede parecer pálida debido a la vasoconstricción de los vasos sanguíneos de la piel, que está mediada por el hipotálamo para desviar el flujo sanguíneo de las extremidades, minimizando la pérdida de calor y aumentando la temperatura central. El hipotálamo también estimula los escalofríos de los músculos, otro mecanismo eficaz para generar calor y elevar la temperatura central.

La fase de crisis se produce cuando se produce la fiebre. El hipotálamo estimula la vasodilatación, lo que provoca el retorno del flujo sanguíneo a la piel y la consiguiente liberación de calor del cuerpo. El hipotálamo también estimula la sudoración, que enfría la piel a medida que el sudor se evapora.

Aunque una fiebre baja puede ayudar a un individuo a superar una enfermedad, en algunos casos, esta respuesta inmunitaria puede ser demasiado fuerte, causando daños en los tejidos y órganos y, en casos graves, incluso la muerte. La respuesta inflamatoria a los superantígenos bacterianos es uno de los escenarios en los que puede desarrollarse una fiebre potencialmente mortal. Los superantígenos son proteínas bacterianas o víricas que pueden provocar una activación excesiva de las células T de la defensa inmunitaria adaptativa específica, así como una liberación excesiva de citoquinas que sobreestimulan la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes son capaces de producir superantígenos que causan el síndrome de shock tóxico y la escarlatina, respectivamente. Ambas afecciones pueden asociarse a fiebres muy elevadas y potencialmente mortales que superan los 42 °C (108 °F).