Por Caroline Helwick
25 de noviembre de 2017

Los clínicos están ahora bien familiarizados con las mutaciones BRAF en el melanoma avanzado, pero hay más en la genómica de esta enfermedad que la identificación de BRAF y la prescripción de un inhibidor de BRAF.

En la Conferencia de Debates y Didáctica de 2017, celebrada en Sea Island, Georgia, Melinda L. Yushak, MD, MPH, de la Universidad de Emory, habló de las mutaciones más allá de BRAF V600E: dónde esperarlas, cómo y cuándo realizar las pruebas y cómo tratar a los pacientes que las tienen.

La frecuencia de las mutaciones varía según el lugar

Las mutaciones son comunes en el melanoma, y a menudo se excluyen mutuamente. “Generalmente se encuentra una sola mutación en un paciente”, dijo, a saber, BRAF (50%), NRAS (13,25%), MEK1 (6%), KIT (2,6%), CTNNB1 (2%-3%), GNA11 (2%) o GNAQ (1%).

Más del 90% de los melanomas diagnosticados en la clínica son cutáneos. Los melanomas cutáneos suelen albergar mutaciones BRAF (40%-50%) y en menor grado mutaciones NRAS (15%-20%). Ocasionalmente también se observan aberraciones de KIT, que suelen surgir en zonas dañadas por el sol.

Mucho menos frecuentes son los melanomas mucosos y acrales, es decir, las lesiones en zonas vaginales, anales, sinonasales y palmares o plantares. En estos pacientes, las mutaciones BRAF y NRAS son raras, pero entre el 15% y el 40% de los pacientes tendrán mutaciones KIT.

Aún menos comunes son los melanomas uveales, que representan el 5%. Más del 80% de estos pacientes tienen mutaciones GNAQ o GNA11, y carecen de fármacos dirigidos. La terapia uveal primaria es local: braquiterapia, haz de protones y enucleación. En general, el pronóstico global es malo, con tasas de metástasis acumuladas a 5 y 10 años del 25% y el 34%, respectivamente. La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte es de 6 meses.

Vigilancia en el melanoma uveal

“A DIFERENCIA DE OTROS CÁNCERES, la enfermedad metastásica en el melanoma uveal se dirige casi exclusivamente al hígado. Esto es importante a la hora de pensar en las opciones de tratamiento local y en el tipo de vigilancia que se debe realizar”, dijo el Dr. Yushak.

En la determinación del pronóstico, la estadificación TNM (tumor, nódulo, metástasis) no es especialmente útil, pero el análisis cromosómico es informativo, como se indica a continuación:

• Proteína asociada a BRCA1 (gen BAP1), localizada en el cromosoma 3: la monosomía se asocia a un mal pronóstico.

• Cromosoma 8q: La ganancia se asocia a un mal pronóstico.

• Cromosoma 6p: La ganancia se asocia con una mejor supervivencia.

• Cromosoma 6q: La pérdida se asocia a una mejor supervivencia.

El perfil de expresión génica basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que analiza 15 genes diferentes ha podido separar el melanoma uveal en dos clases. Los pacientes de la clase 1 tienen más de un 95% de probabilidades de estar libres de metástasis a los 5 años; sin embargo, los pacientes de la clase 2 tienen menos de un 20% de probabilidades. Se está tratando de subclasificar aún más a los pacientes de clase 1 para determinar cuáles de ellos están en el grupo de buen pronóstico (clase 1A) y cuáles son el 5% con peores resultados (clase 1B).

“Esta información es muy útil para asesorar a los pacientes en la clínica, ya que nos permite estratificar a los pacientes de alto y bajo riesgo”, dijo. “Los pacientes de clase 1A realmente no necesitan ver a un médico oncólogo de forma regular porque tienen un bajo riesgo de metástasis, pero los pacientes de clase 2 necesitan ver a alguien, al menos para una discusión sobre la vigilancia.”

Actualmente no hay ninguna recomendación de terapia adyuvante para pacientes de clase 2, pero es un área de investigación activa, añadió.

El intervalo de vigilancia sigue siendo controvertido. Con la detección temprana de la enfermedad oligometastásica, la intervención dirigida podría ser útil, pero esto debe sopesarse con su coste y el riesgo de falsos positivos. Las opciones de bajo coste para el cribado, como las pruebas de función hepática, tienen una baja sensibilidad.

“Dado que el melanoma uveal se dirige casi exclusivamente al hígado, nuestro algoritmo para los pacientes de clase 2 es la vigilancia cada 3 meses, generalmente alternando con la ecografía hepática”, dijo.

Enfoque en BRAF

LA MUTACIÓN MÁS CRÍTICA en el melanoma es, por supuesto, BRAF. Más del 90% de las mutaciones de BRAF están localizadas en el codón 600; de ellas, más del 90% están en V600E; alrededor del 5% están en V600K; y unas pocas están en V600R, V600E2 o V600D.

“Yo diría que todos nuestros pacientes con melanoma metastásico deberían someterse a pruebas de mutaciones accionables”.

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

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La prueba de las mutaciones de BRAF puede cambiar los resultados de los pacientes. “Hay diferentes opciones de tratamiento para los pacientes con determinadas mutaciones, y algunas han mostrado mejoras en la supervivencia global”, subrayó el doctor Yushak. Hay tres combinaciones de inhibidores de BRAF/MEK disponibles para estos pacientes: vemurafenib (Zelboraf) más cobimetinib (Cotellic), y dabrafenib (Tafinlar) más trametinib (Mekinist) están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos; encorafenib más binimetinib están en ensayos clínicos.

Actualización de los ensayos COMBI

Los análisis actualizados de los ensayos COMBI han confirmado los múltiples beneficios de dabrafenib más trametinib en pacientes con mutaciones V600.

En COMBI-d, a los 3 años, el 22% de los pacientes que recibieron la combinación estaban libres de progresión, en comparación con el 12% que recibieron dabrafenib solo (cociente de riesgos = 0,71).1 Los pacientes con niveles normales de lactato deshidrogenasa (LDH) tuvieron tasas de supervivencia libre de progresión a los 3 años del 27% con la combinación frente al 17% con dabrafenib solo (cociente de riesgos = 0,70). Para el subgrupo con LDH normal y enfermedad oligometastásica (≤ 3 lesiones), estas cifras fueron del 38% y el 16%, respectivamente (HR = 0,53). En cuanto a la supervivencia global, las tendencias fueron similares, y la combinación arrojó unas tasas de supervivencia a 3 años del 44% en general (HR = 0,75) y del 62% entre los pacientes con LDH normal y oligometástasis (HR = 0,63).

“Se trata de un gran logro para el melanoma”, comentó. “Seguimos viendo que los pacientes obtienen beneficios de esta combinación a los dos o tres años”.

Esta combinación también es eficaz contra las metástasis cerebrales, según el ensayo de fase II COMBI-MB, en el que se produjeron respuestas intracraneales en el 44% al 59% de los pacientes (dependiendo de la cohorte), y las tasas de control de la enfermedad intracraneal oscilaron entre el 75% y el 88%.2

“Observaron algunas respuestas intracraneales bastante espectaculares”, informó el Dr. Yushak. En los 76 pacientes asintomáticos, con buen estado de rendimiento y sin tratamiento local previo, la tasa de respuesta intracraneal fue del 58%, y las tasas medias de supervivencia sin progresión fueron del 44% y el 19%, respectivamente.

La tasa de respuesta más baja -el 44%- se observó en pacientes con mutaciones V600D, K y R, “pero aun así, el 44% es impresionante”, señaló. “Este ensayo, aunque es con un número limitado de pacientes, nos da otra opción para el 50% al 90% de nuestros pacientes que desarrollan metástasis en el cerebro”.

El retratamiento puede ser eficaz

Los pacientes que desarrollan resistencia a la inhibición de BRAF/MEK -como hace la mayoría- a veces pueden ser tratados de nuevo con éxito con los mismos fármacos, según un estudio de fase II con 25 pacientes.3 Los pacientes habían recibido un inhibidor de BRAF con o sin un inhibidor de MEK y habían estado sin tratamiento durante al menos 12 semanas. El retratamiento con dabrafenib y trametinib produjo respuestas parciales en el 32% y enfermedad estable en el 40%.

“Incluso los pacientes que habían recibido la combinación de inhibidores BRAF/MEK tuvieron una respuesta al retratamiento”, dijo. “Esto podría ser un beneficio valioso en algunos pacientes, especialmente en aquellos con enfermedad rápidamente progresiva o con dolor”.

Las mutaciones en KIT

Las mutaciones y amplificaciones en KIT se observan en el melanoma mucoso, acral o con daño solar crónico. Estos pacientes pueden responder a un inhibidor de KIT. En un estudio de 25 pacientes totales que recibieron imatinib a 400 mg diarios o más, la tasa de respuesta fue del 29%, aumentando al 54% en los pacientes con mutaciones en KIT, mientras que ninguno de los pacientes con enfermedad amplificada en KIT respondió.4

De forma similar, en un estudio de 42 pacientes con mutaciones en el gen KIT tratados con nilotinib (Tasigna) a 400 mg dos veces al día, la tasa de respuesta fue del 26%, y el 48% logró una enfermedad estable.5 Casi todos los pacientes con mutaciones en el exón 11 respondieron al tratamiento. La mediana de la supervivencia sin progresión fue de 4,2 meses, y la supervivencia global fue de 18 meses.

Pruebas de mutación: ¿Qué pacientes, qué pruebas?

“TODOS NUESTROS pacientes con melanoma metastásico deberían someterse a pruebas para detectar mutaciones procesables”, sugirió el Dr. Yushak.

Se dispone de ensayos de diagnóstico complementarios para el vemurafenib -la prueba de mutación BRAF V600 cobas 4800- y para el dabrafenib -el ensayo THxID, que detecta V600E y V600K-. Ambas se basan en la PCR, pero se pueden realizar pruebas más completas con la secuenciación de nueva generación, que puede identificar todas las mutaciones relevantes. Esto es importante porque los pacientes con mutaciones V600D y V600R pueden beneficiarse de la inhibición de BRAF/MEK, “y se les pasaría por alto con un ensayo basado en la PCR”, señaló. ■

DIVULGACIÓN: La doctora Yushak no informó de ningún conflicto de intereses.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib más trametinib frente a dabrafenib en monoterapia en pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF V600E/K: Análisis de supervivencia y seguridad a largo plazo de un estudio de fase 3. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al: Dabrafenib más trametinib en pacientes con metástasis cerebrales de melanoma con mutación BRAFV600 (COMBI-MB): Un ensayo de fase 2, multicéntrico, de múltiples cohortes y abierto. Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al: Combinación de dabrafenib más trametinib para pacientes pretratados con inhibidores de BRAF y MEK con melanoma avanzado con mutación BRAF V600: Un ensayo clínico de fase 2, abierto, de un solo brazo y en dos centros. Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib para melanomas que albergan mutaciones activadas o amplificadas de KIT que surgen en la piel mucosa, acral y con daño solar crónico. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: Ensayo de fase II de nilotinib en pacientes con melanoma maligno metastásico que alberga la aberración del gen KIT: Un ensayo multicéntrico del Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologist 20:1312-1319, 2015.