Microbiología

Mycoplasma pneumoniae es un molusco, una clase de bacteria que carece de pared celular. Esta clase incluye organismos que son tanto comensales como patógenos para los animales y las plantas, pero el ser humano es el único huésped conocido de M. pneumoniae. La falta de pared celular permite cultivar M. pneumoniae en el laboratorio en medios libres de células sólo si se complementan con esteroles y otros nutrientes proporcionados por el extracto de levadura y el suero animal.

Epidemiología

M. pneumoniae fue reconocido por primera vez como patógeno humano cuando se aisló de adultos con síndrome de neumonía atípica (9, 12). Otras causas de este síndrome son los virus respiratorios, las especies de Legionella, Chlamydia pneumoniae y Chlamydia psittaci. M. pneumoniae provoca infecciones respiratorias en niños de todas las edades, adolescentes y adultos de la segunda a la cuarta década de vida. Los síntomas respiratorios superiores son su manifestación más común en niños menores de 5 años (1, 15, 16). Se ha demostrado que la neumonía debida a M. pneumoniae es responsable de aproximadamente el 20% de las enfermedades del tracto respiratorio inferior que se observan en estudiantes de secundaria y bachillerato y hasta el 50% en estudiantes universitarios y adultos jóvenes (10, 14, 16, 18, 29). La prevalencia de la infección por M. pneumoniae puede variar según la población y los métodos de diagnóstico utilizados. La infección por M. pneumoniae tiende a mostrar epidemias cíclicas cada 3-5 años; estos brotes son especialmente probables en verano o a principios de otoño (1, 13, 20, 26).

Manifestaciones clínicas

M. pneumoniae causa infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. El inicio es gradual y la fiebre y la tos son las manifestaciones de presentación más comunes. La tos no suele ser productiva y puede ser prolongada y grave. A excepción de la cefalea, los síntomas sistémicos como escalofríos, manifestaciones gastrointestinales y mialgias son poco comunes. Los síntomas y la gravedad de la enfermedad debida a M. pneumoniae fueron similares en los pacientes más jóvenes y en los mayores, y la tasa de mortalidad fue baja, incluso en los ancianos (4, 28).

Las directrices de la Sociedad Respiratoria Japonesa (JRS) sobre la NAC incluyeron cinco parámetros para diferenciar la neumonía atípica (M. pneumoniae) de la bacteriana (S. pneumoniae). Estos parámetros eran 1) tos persistente, 2) hallazgos auscultatorios limitados en la exploración torácica, 3) producción mínima de esputo, 4) recuento periférico de glóbulos blancos inferior a 10.000/mm3. 5) enfermedades comórbidas no graves. Basándose en datos prospectivos de 4.532 pacientes con NAC incluidos en la Red Alemana de Competencia en NAC (CAPNETZ), los autores descubrieron que los pacientes con neumonía por M. pneumoniae eran significativamente más jóvenes, tenían menos comorbilidad, presentaban una enfermedad menos grave, mostraban una menor respuesta inflamatoria en términos de recuento de leucocitos y valores de PCR, y tenían mejores resultados (43). Cao y sus coautores también demostraron que, en comparación con la neumonía bacteriana y vírica, los pacientes con NAC infectados por M. pneumoniae eran más jóvenes, tenían una puntuación de PSI más baja y era menos probable que tuvieran un esputo adecuado para la tinción de Gram y el cultivo (5).

Aunque es eficaz para reducir los síntomas, el tratamiento antibiótico no erradica de forma fiable la diseminación de M. pneumoniae. Cuando se inician en los primeros 3-4 días de la enfermedad, los antibióticos son beneficiosos tanto en adultos como en niños con enfermedad del tracto respiratorio inferior (17, 40, 41), aunque su impacto en los síntomas del tracto respiratorio superior no ha sido bien estudiado. La eliminación del organismo del tracto respiratorio puede persistir durante semanas o meses, incluso en pacientes con síntomas mínimos o inexistentes, y aun después de una terapia antibiótica adecuada (39, 41).

Manifestaciones extrapulmonares: Se ha notificado una amplia variedad de manifestaciones cutáneas – la más común es el eritema multiforme (síndrome de Stevens-Johnson). Las complicaciones vasculares incluyen el fenómeno de Raynaud y la oclusión vascular con infarto. Se han notificado anomalías cardíacas en pacientes hospitalizados, siendo las arritmias la manifestación más común. También se han notificado artritis, manifestaciones neurológicas, hepatitis, pancreatitis y enfermedades oculares. La mayoría de los informes son anecdóticos y la enfermedad suele atribuirse a M. pneumoniae basándose únicamente en las pruebas de anticuerpos; sin embargo, el aislamiento del organismo en la sangre, el LCR, el líquido sinovial y las lesiones cutáneas de algunos pacientes atestigua el hecho de que puede haber diseminación. La patogénesis de estas manifestaciones es desconocida, pero se han postulado reacciones inmunológicas y aglutininas frías.

Diagnóstico de laboratorio

Cuando se dispone de esputo, la tinción de Gram muestra leucocitos, pero no bacterias predominantes. El cultivo convencional con caldo de organismos similares a la pleuroneumonía (PPLO), que requiere más de 2 semanas, no se ha realizado de forma rutinaria. En comparación con las pruebas serológicas, o las técnicas moleculares, la sensibilidad del cultivo puede ser del 60-70% (21, 30). Los métodos de cultivo sólo se utilizan para el estudio de la resistencia en M. pneumoniae.

Los métodos serológicos se utilizan ahora con frecuencia para el diagnóstico de las infecciones por M. pneumoniae. Sin embargo, el diagnóstico fiable de las infecciones por M. pneumoniae todavía no puede realizarse sobre la base de sueros únicos de la fase aguda; se obtienen sueros emparejados durante las fases aguda y de convalecencia para demostrar el aumento de los títulos de anticuerpos; se considera que un aumento de cuatro veces es significativo (3, 34). Ni el cultivo ni las pruebas serológicas pueden proporcionar información oportuna para orientar la elección de los agentes quimioterapéuticos a utilizar para la intervención temprana.

Las aglutininas frías son anticuerpos IgM que pueden aparecer en la segunda semana de la enfermedad. Se detectan en un título superior a 1:64 en el 50-75% de los pacientes con neumonía debida a M pneumoniae, pero la prueba es inespecífica, por lo que tiene más valor histórico que utilidad clínica.

El diagnóstico por PCR ya está disponible en algunos centros, estará cada vez más disponible y es probable que sustituya al serodiagnóstico a largo plazo. La PCR en tiempo real tiene una alta sensibilidad y especificidad y puede detectar el ADN del patógeno incluso cuando está dañado por la administración empírica de antibióticos. La sensibilidad (60-100%) y la especificidad (96,7-100%) de la PCR en tiempo real son superiores a las de los ensayos serológicos para M. pneumoniae (11, 19, 34). Casi todos los casos positivos a la PCR (>90%) también se confirmaron serológicamente (31, 34). Cuando esté disponible, la PCR del esputo o de una muestra del tracto respiratorio inferior debe ser el método de elección para el diagnóstico de M. pneumoniae. En ausencia de esputo, se recomienda un hisopo de garganta para la PCR de M. pneumoniae.

Patogénesis

M. pneumoniae se propaga a través de las gotitas respiratorias y se adhiere a las células epiteliales respiratorias ciliadas a través de una proteína de adhesión. Se producen toxinas que conducen a la ciliostasis y a la eventual descamación de las células epiteliales ciliadas. Los macrófagos y los leucocitos polimorfonucleares contribuyen a los exudados inflamatorios del tracto respiratorio superior y, en el caso de la neumonía, del inferior.

SUSCEPTIBILIDAD IN VITRO E IN VIVO

Fármaco único

Intrínsecamente, la ausencia de paredes celulares en M. pneumoniae confiere resistencia a los β-lactámicos. M. pneumoniae suele ser sensible a todos los macrólidos, cetólidos y tetraciclinas (Tabla 1). Los aislados de M. pneumoniae resistentes a los macrólidos que poseen una mutación neucleolítica en el ARNr 23S se aislaron por primera vez en pacientes pediátricos con NAC en Japón en 2001 (33). En pacientes japoneses adultos con NAC, se aislaron por primera vez cepas resistentes a los macrólidos en 2007 (23). La aparición de cepas resistentes a los macrólidos no sólo se ha notificado en Japón, sino también en otros países, como Francia, Estados Unidos, Dinamarca y China. En China se notificó una tasa de aislamiento notablemente alta de cepas resistentes a macrólidos tanto en pacientes pediátricos (90%) como en pacientes adultos (68,7%) (6, 27) (Tabla 2) Las tetraciclinas se administran para el tratamiento de las infecciones por M. pneumoniae en adultos y en pacientes pediátricos > 8 años, pero aún no se ha notificado el desarrollo de resistencia a las tetraciclinas. La telitromicina es el primero de una nueva familia de antimicrobianos, los cetólidos, en ser aprobado para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. Las CMI de la minociclina y las fluoroquinolonas en las cepas resistentes a los macrólidos fueron equivalentes a las de las cepas susceptibles. No se han observado cepas con resistencia a la minociclina y a las fluoroquinolonas entre los aislados clínicos. Sin embargo, podría producirse la aparición de infecciones por M. pneumoniae resistentes a las fluoroquinolonas, teniendo en cuenta la creciente tasa de prescripción de fluoroquinolonas entre los pacientes adultos.

Fármacos combinados

La susceptibilidad de M. pneumoniae al tratamiento con un solo fármaco ha hecho innecesario el estudio de las susceptibilidades con fármacos combinados.

TERAPIA ANTIMICROBIANA

Fármaco de elección

Los macrólidos suelen considerarse la opción de primera línea para el tratamiento de la infección por M. pneumoniae. El tratamiento de la neumonía por M. pneumoniae con claritromicina o azitromicina produce un beneficio clínico igual al observado con el tratamiento con eritromicina (7, 8, 37, 38) y un régimen de tres días de azitromicina parece ser tan eficaz como el de cinco días (37). La curación microbiológica no se ha comparado cuidadosamente en estos estudios, pero como no se conoce la importancia clínica de la persistencia bacteriológica, la erradicación puede no ser una medida apropiada para la eficacia. El tratamiento de la neumonía por M. pneumoniae con roxitromicina dio resultados de buenos a excelentes en 12 de 13 pacientes y la erradicación del organismo en 4 de los 6 pacientes cultivados (24).

Los primeros estudios en adultos indicaron que tanto la eritromicina como la tetraciclina fueron más eficaces que el placebo (25) o la penicilina (35, 39) para reducir la duración de los síntomas, la hospitalización y las radiografías de tórax anormales en adultos jóvenes (reclutas militares y estudiantes universitarios) con neumonía por M. pneumoniae. En estos estudios, la etiología se documentó mediante cultivo y/o respuesta de anticuerpos antimicoplásmicos emparejados. En los niños se han demostrado beneficios menos impresionantes de la terapia antibiótica (17, 36). El inicio de la terapia dentro de los primeros cinco días de la enfermedad es importante para lograr el máximo beneficio.

Terapia alternativa

En la actualidad, existen pocas pruebas sobre la importancia clínica de la infección por M. pneumoniae resistente a los macrólidos entre los pacientes pediátricos. Suzuki y colaboradores demostraron que el total de días febriles y el número de días febriles durante la administración de macrólidos eran más largos en los pacientes infectados por M. pneumoniae resistente a los macrólidos (33). En este estudio, la duración del tratamiento y el tiempo hasta la resolución de la fiebre fueron significativamente más largos en los infectados por cepas resistentes. No se observó ninguna mejoría clínica 72 horas después del inicio de la azitromicina en los pacientes infectados por M. pneumoniae con CMI ≥ 2μg/ml de azitromicina. Cuando los macrólidos son ineficaces contra la infección por M. pneumoniae, la tetraciclina o la doxiciclina son agentes alternativos. Las fluoroquinolonas del tracto respiratorio, como la moxifloxacina, la levofloxacina, la esparfloxacina y la gemifloxacina, pueden utilizarse en pacientes adultos con infecciones por M. pneumoniae resistentes a los macrólidos. Las fluoroquinolonas no están autorizadas para su uso en niños.

Terapia empírica

Generalmente no se dispone de un diagnóstico de laboratorio oportuno de M. pneumoniae y otras causas de neumonía atípica (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae, Chlamydia psittaci). El tratamiento antibiótico presuntivo debe seleccionarse en función de la eficacia esperada contra estos patógenos, así como contra las causas bacterianas típicas de neumonía (Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae). Las directrices de tratamiento para los adultos con neumonía adquirida en la comunidad (2) recomiendan un macrólido, una de las fluoroquinolonas con actividad sustancial contra S. pneumoniae, o doxiciclina, para los pacientes que no requieren hospitalización. La adición de un antibiótico betalactámico o la terapia de un solo fármaco con una fluoroquinolona con mayor actividad contra S. pneumoniae se recomienda para aquellos que requieren hospitalización. Los ensayos clínicos de la telitromicina indican que debe esperarse que sea tan eficaz como los macrólidos o las quinolonas en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. Las dosis de antibióticos recomendadas figuran en la tabla 3.

Enfermedad extrapulmonar

El papel de la terapia antibiótica en el tratamiento de la enfermedad extrapulmonar por M. pneumoniae no ha sido bien estudiado. Aunque se supone que los mecanismos inmunitarios tienen un papel en la hemólisis, la afectación del SNC y la artritis, no se ha demostrado que el tratamiento con corticosteroides sea beneficioso. Enfermedades subyacentes Se ha demostrado que los pacientes con anemia falciforme presentan síntomas más graves y prolongados en las vías respiratorias cuando se infectan con M. pneumoniae que los individuos sanos. El tratamiento antibiótico presuntivo para la neumonía adquirida en la comunidad en estos pacientes debe incluir un tratamiento eficaz contra M. pneumoniae. Se ha descubierto que otros micoplasmas distintos de M. pneumoniae causan artritis y enfermedad invasiva en pacientes inmunocomprometidos, pero no se ha encontrado que la inmunodeficiencia subyacente y el tratamiento inmunosupresor sean factores predisponentes de las complicaciones asociadas a la infección por M. pneumoniae.

Terapia sintomática

La terapia sintomática (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos) puede ser útil al principio del curso de la infección para aliviar la fiebre, el dolor de cabeza y el dolor de garganta. Los agentes antitusivos generalmente proporcionan poco alivio de la tos prolongada.

CONSEJOS PARA EL SEGUIMIENTO DE LA TERAPIA

El tratamiento con antibióticos sólo produce una modesta mejora de la tos, la fiebre, las mialgias y otras molestias sistémicas en comparación con la infección no tratada. Con o sin terapia, la tos persiste mucho más allá de la resolución de la enfermedad generalizada. Como ocurre con la mayoría de las causas de neumonía adquirida en la comunidad, la radiografía de tórax puede seguir siendo anormal durante 4-6 semanas tras la infección aguda.

VACUNAS

No existe ninguna vacuna disponible para prevenir la infección por M. pneumoniae.

PREVENCIÓN

Es frecuente la infección por M. pneumoniae en el hogar y en otros contactos cercanos. Dado que la profilaxis con tetraciclina o azitromicina puede resultar beneficiosa para prevenir el contagio en el hogar, puede considerarse su uso si dichos contactos tienen afecciones respiratorias subyacentes o anemia de células falciformes.

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