Tramadol es un analgésico de acción central que actúa a través del agonismo μ-opioide y bloqueando la captación neuronal de norepinefrina y serotonina. La clonidina potencia los efectos antinociceptivos del tramadol; sin embargo, no se han estudiado los receptores implicados en esta potenciación. Los antagonistas de los receptores de endotelina ETA potencian los efectos antinociceptivos de la morfina y la oxicodona; sin embargo, no se han evaluado los efectos de los antagonistas de los receptores de endotelina ETA sobre la antinocicepción del tramadol. Este estudio se llevó a cabo para determinar el efecto de la clonidina en la antinocicepción del tramadol; el papel de los receptores opioides, α2-adrenérgicos e I2-imidazolina en la potenciación de la antinocicepción del tramadol por parte de la clonidina; y el efecto de los antagonistas del receptor ETA de la endotelina en la modulación de la antinocicepción del tramadol. Se midieron las latencias antinociceptivas (tail-flick y hot-plate) en ratones Swiss Webster machos tratados con tramadol; clonidina más tramadol; o antagonistas más tramadol. Los ratones fueron pretratados con naloxona (antagonista de los opioides), yohimbina (antagonista de los α2-adrenoceptores), idazoxan (antagonista de los α2-adrenoceptores/I2-imidazolina), BMS182874 o BQ123 (antagonistas de los receptores ETA de la endotelina) para estudiar la participación de estos receptores. El tramadol produjo un aumento dependiente de la dosis en las latencias antinociceptivas. La antinocicepción del tramadol fue parcialmente bloqueada por la naloxona pero no por la yohimbina o el idazoxan. La clonidina potenció la antinocicepción del tramadol; la potenciación fue bloqueada por la naloxona, la yohimbina y el idazoxan. El idazoxan produjo un bloqueo más pronunciado de la potenciación que la yohimbina. El BMS182874 o el BQ123 no tuvieron ningún efecto sobre la antinocicepción del tramadol, indicando que los receptores ETA de la endotelina no están implicados en la antinocicepción del tramadol en los ratones. Los resultados demuestran la implicación de los receptores opioides pero no de los receptores α2-adrenérgicos/I2-imidazolina en la antinocicepción del tramadol y que los receptores opioides, α2-adrenérgicos e I2-imidazolina están implicados en la potenciación de la clonidina en la antinocicepción del tramadol.