Por Michael Yudell, MPH, American Museum of Natural History
y Rob DeSalle, Ph.D., American Museum of Natural History
Cuando los experimentos del monje austriaco Gregor Mendel a mediados del siglo XIX condujeron al descubrimiento de los mecanismos básicos de la herencia, nació la ciencia de la genética y la humanidad dio sus primeros pequeños pasos para descifrar el código genético. Mendel contribuyó a poner en marcha una época dorada en la que científicos de todo el mundo se enfrentaron a los fundamentos biológicos de la herencia. Un siglo de asombrosos avances
Desde entonces, el foco de la investigación científica ha pasado de Mendel a las moléculas y de la genética -el estudio de los genes individuales y el modo en que los rasgos se transmiten entre generaciones- a la genómica, el estudio de todo el ADN (ácido desoxirribonucleico) de un organismo. En la actualidad, el panorama está dominado por el Proyecto Genoma Humano, un consorcio internacional de investigación que completó el primer borrador del código genético humano en junio de 2000. El producto final -la secuencia completa de los 3.100 millones de pares de bases de ADN que contienen casi todas las células humanas- es un plano codificado de la vida humana.
Para entender la cantidad de datos que contiene el genoma humano, imagine 58 guías telefónicas de Nueva York escritas en A, C, T y G. ©AMNH
Nadie podría haber predicho que sólo un siglo después de Mendel, los científicos empezarían a dominar la propia molécula de ADN. ¿Cómo hemos llegado a este punto? ¿Cómo pasó la ciencia de pensar en los mecanismos de la herencia en los términos más amplios posibles, a entender que los genes son las unidades básicas de la herencia, a descifrar y finalmente manipular los códigos del ADN que subyacen a toda la vida en la tierra? La historia es una historia de persistencia, intuición y simple suerte.
De las plantas de guisantes a las moscas de la fruta
Espoleado por la publicación de El origen de las especies de Charles Darwin en 1859, la mayor parte del pensamiento biológico en la época de los descubrimientos de Mendel estaba preocupado por resolver los enigmas de la evolución. Publicado en una oscura revista científica, el trabajo de Mendel acumuló polvo durante casi 40 años. Sorprendentemente, fue redescubierto en 1900 por tres botánicos que trabajaban en distintos laboratorios de Europa. Durante las primeras décadas del siglo XX, la genética de las plantas se vio superada por la investigación en insectos y animales, y las leyes fundamentales de Mendel -que explican cómo se transmiten los rasgos de generación en generación- se pusieron a prueba en una amplia gama de especies.
Asombrosamente prolífica y con sólo cuatro pares de cromosomas, la Drosophila melanogaster (también conocida como la mosca de la fruta) ha sido el caballo de batalla de los genetistas durante casi cien años. A principios del siglo pasado, Thomas Hunt Morgan y sus estudiantes de la Universidad de Columbia comenzaron a criar cientos de miles de moscas de la fruta. En aquella época, ni siquiera existía la terminología de lo que hoy llamamos genética. El botánico William Bateson dio nombre al campo en 1906, y tres años después el biólogo alemán Wilhelm Johannsen acuñó el término “gen”.
En 1910 apareció en el laboratorio de Morgan una mosca macho solitaria de ojos blancos. Anteriormente crítico con las teorías de Mendel, Morgan llegó a abrazarlas cuando fueron capaces de describir con precisión la transmisión de este rasgo a través de las generaciones. Llamó a este rasgo una mutación. Morgan utilizó las mutaciones para ir más allá de las leyes que gestionaban la herencia y examinar los mecanismos específicos -los propios genes- que llevan a cabo el proceso. Encontrando y reproduciendo cientos de mutantes visibles, incluidos los que presentaban variaciones en el color del cuerpo y la forma de las alas, él y sus colaboradores pudieron crear mapas cromosómicos que mostraban en qué lugar de cada uno de los cuatro cromosomas de Drosophila se encontraban determinados genes: un primer mapa del genoma de la mosca de la fruta.
Eugenesia: el lado oscuro de la teoría genética
Mientras el pensamiento científico sobre la genética se centraba en el trabajo de Morgan y sus colegas durante las tres primeras décadas del siglo XX, un grupo de hombres y mujeres conocidos como eugenistas dominaba el discurso público. La eugenesia es la ciencia que trata de mejorar las cualidades de la humanidad mediante la cría selectiva. Alimentado por el sentimiento antiinmigración y la creencia en la superioridad genética de algunas razas, el movimiento eugenista avivó el odio racial y condujo a leyes discriminatorias y a la esterilización de aproximadamente 30.000 estadounidenses supuestamente “débiles mentales”. Afortunadamente, la eugenesia desapareció de la escena nacional casi con la misma rapidez con la que había surgido, una transición que se vio acelerada por los horrores del Holocausto y por los avances en genética y biología evolutiva y de poblaciones.
La genética molecular se impone a la genética clásica
Mientras algunos biólogos establecían un marco matemático para el modo en que los rasgos se transmiten a través de las generaciones, otros se esforzaban por determinar los componentes químicos de lo que pudiera ser el material hereditario. Algunos seguían aferrados a la creencia de que las proteínas transmitían los rasgos entre generaciones, mientras que otros sostenían que los ácidos nucleicos eran los componentes fundamentales de la vida. En 1944, una serie de ingeniosos experimentos realizados por tres biólogos estadounidenses con la bacteria neumococo (causante de la neumonía) estableció que los genes están formados por ADN. Este descubrimiento desencadenó lo que el biólogo evolucionista Ernst Mayr denominó una “verdadera ‘avalancha’ de investigación sobre los ácidos nucleicos”, ya que los bioquímicos se apresuraron a descubrir la estructura física y las características químicas del ADN.
Entre la doble hélice
En la década de 1950, en los laboratorios Cavendish de Cambridge (Inglaterra), los científicos desarrollaron la cristalografía de rayos X, una tecnología que permitía interpretar la estructura tridimensional de una molécula cristalizada. Permitió a Maurice Wilkins y Rosalind Franklin tomar “instantáneas” del ADN que fueron utilizadas en 1953 por James Watson y Francis Crick para construir su ya famoso modelo: descubrieron que el ADN tenía forma de escalera de caracol, o de doble hélice.
Uno de los modelos originales de Watson y Crick para la estructura del ADN, expuesto en la muestra del AMNH “La revolución genómica”. Roderick Mickens ©AMNH
La mayor fuerza de Watson y Crick residía en su capacidad para conciliar su modelo con la ciencia existente. Ya en 1933 Thomas Hunt Morgan señaló que “no había una opinión consensuada entre los genetistas sobre lo que son los genes, si son reales o puramente ficticios”. Trabajando por instinto, Morgan no podía estar seguro de que sus mapas genéticos fueran algo más que una búsqueda inútil. Pero a partir del descubrimiento en 1944 de que el ADN era realmente la “materia” de la herencia, la existencia de los genes se hizo cada vez menos teórica. El descubrimiento por parte de Watson y Crick de la estructura física real del ADN acabó por crear un consenso entre los genetistas de que los genes eran reales. Una vez que los fundamentos de la herencia quedaron resueltos, sus sucesores comenzaron a examinar y manipular los procesos genéticos a nivel molecular.
Profundizando en la célula
Los otros actores principales a nivel molecular son las proteínas, estructuras formadas por aminoácidos que rigen la función celular. En la década de 1950, el químico Fred Sanger descubrió cómo determinar el orden de los aminoácidos en una proteína determinada. El hecho de que las proteínas estén formadas por conjuntos lineales de veinte aminoácidos y los genes por conjuntos lineales de cuatro ácidos nucleicos, o bases (ADN), sólo podía significar una cosa. Algún tipo de código conectaba la información del ADN con la producción de proteínas. El pensamiento riguroso y la experimentación necesarios para resolver el rompecabezas atrajeron a algunas de las mejores mentes científicas de mediados de siglo.
En la década de 1960, Crick y el químico Sydney Brenner determinaron cómo el ADN da instrucciones a las células para que produzcan proteínas específicas: un triplete de bases diferente en el ADN -llamado codones- codifica cada uno de los veinte aminoácidos, cuyas cadenas construyen las distintas proteínas. En los años siguientes se identificaron más y más codones, y el código acabó siendo el mismo en todos los organismos, desde los helechos hasta los flamencos.
Mientras tanto, los bioquímicos estaban desmontando la célula para determinar cómo se replicaba el ADN, cómo se sintetizaban las proteínas y qué papel desempeñaban las enzimas. En 1958, Arthur Kornberg y Severo Ochoa fueron los primeros en sintetizar moléculas de ADN en un tubo de ensayo. A continuación, descubrieron una amplia gama de enzimas y proteínas importantes para la replicación del ADN y la traducción de las proteínas. Otros se dedicaron a manipular bacterias para acelerar el análisis del ADN y los genes. En 1972 se inventó una tecnología denominada ADN recombinante, que consiste en cortar el ADN de un organismo e insertarlo en el de otro, lo que creó el campo de la ingeniería genética. Este avance de enorme importancia hizo posible la clonación y modificación de genes, sentando las bases de la biotecnología moderna. Por ejemplo, ahora se utilizan colonias de bacterias para fabricar de forma económica insulina y la hormona del crecimiento humano.
La más reciente máquina de PCR, la DNA Engine Tetrad, amplifica una secuencia objetivo de ADN en más de un millón de copias en sólo unas horas. Meg Carlough ©AMNH
Las tecnologías que permitieron a los científicos ver y manipular secuencias específicas de ADN también evolucionaron. Un avance crucial fue la invención de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) por Kary Mullis en 1983, un proceso que genera billones de copias de un segmento específico de ADN en cuestión de horas. La PCR transformó la biología molecular al fabricar material genético en cantidades lo suficientemente grandes como para permitir la experimentación.
Todos estos descubrimientos prepararon el terreno para la primera secuenciación de un genoma completo, el de un diminuto virus llamado PhiX0174, en 1977. La propia secuencia desveló muchas incógnitas sobre los genes y su estructura, un tema que se repitió una y otra vez a medida que se secuenciaban más genomas: una bacteria en 1995; el primer organismo superior, el gusano redondo C. elegans, en 1998; la mosca de la fruta en marzo de 2000; y tres meses después, el ser humano.
Más allá del genoma
Ahora que se ha secuenciado el genoma humano, el énfasis se está trasladando a la proteómica: el estudio de todas las proteínas para las que codifican los genes. Los aproximadamente 30.000 genes definidos por el Proyecto Genoma Humano se traducen en entre 300.000 y 1 millón de proteínas. Mientras que un genoma es relativamente fijo, las proteínas de cualquier célula concreta cambian drásticamente a medida que los genes se activan y desactivan en respuesta a su entorno, dirigiendo una asombrosa gama de funciones biológicas con una precisión exquisita.
Los biólogos moleculares están empezando a desentrañar las complejas formas en que los genes interactúan entre sí y con el entorno para producir una multiplicidad de resultados. Seguimos reuniendo y analizando información sobre los genomas humanos y no humanos a un ritmo asombroso.
Riesgos y beneficios de las tecnologías genéticas
La capacidad de manipular el ADN nos hace capaces de hacernos un daño inmenso a nosotros mismos y a nuestro entorno, al tiempo que encierra la enorme promesa de mejorar nuestras vidas de formas aún inéditas. Las tecnologías emergentes pueden aumentar el potencial de discriminación genética y la invasión de la privacidad genética. Algunos se preocupan por las consecuencias medioambientales de la alteración de los genomas de diversas plantas y animales. A medida que aumentan nuestras habilidades y conocimientos, tenemos que pensar mucho en cómo afrontar esas posibles consecuencias.
Sin embargo, no hay duda de que las tecnologías genómicas cambiarán nuestras vidas para mejor. La genómica comparativa, que compara las secuencias del genoma completo de una serie de organismos, hará avanzar nuestra comprensión del mundo natural y del papel que desempeñan los genes en las complejas enfermedades humanas. Los ratones, por ejemplo, tienen muchas secuencias genéticas idénticas a las de los humanos, pero las funciones de los genes suelen ser diferentes. Comparando la función de los genes entre ratones y humanos, o entre humanos y otras especies, empezaremos a desvelar muchos misterios genéticos. La tecnología de microarrays, que permite a los científicos comparar decenas de miles de genes a la vez, promete desvelar las raíces genéticas de las enfermedades y mejorar nuestra capacidad para tratarlas. El nuevo campo de la farmacogenómica dará paso a una era de medicina personalizada. Los pacientes con cáncer, por ejemplo, recibirán terapias adaptadas a sus condiciones específicas en lugar de someterse a tratamientos ineficaces y debilitantes. Incluso puede llegar un momento en que los genetistas empiecen a manipular nuestros genes para aumentar la duración de la vida humana, creando una verdadera fuente de la juventud. Por último, a medida que secuenciemos los genomas de más y más especies, se profundizará nuestra comprensión del árbol de la vida y de nuestro lugar en el mundo natural.
Al contemplar los mecanismos y el significado de la herencia, los científicos se preguntaban hace un siglo: “¿Podríamos?”. Pudimos, y lo hicimos. Y la secuenciación del genoma humano es otro hito en la ancestral búsqueda de comprender nuestros orígenes y descifrar nuestro destino biológico.