ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección “PRECAUCIONES”

PRECAUCIONES

Lesión hepática

La administración de acetaminofén en dosis superiores a las recomendadas puede producir lesión hepática, incluyendo el riesgo de insuficiencia hepática y muerte . No supere la dosis diaria máxima recomendada de paracetamol . La dosis diaria máxima recomendada de paracetamol incluye todas las vías de administración de paracetamol y todos los productos que contengan paracetamol que se administren, incluidos los productos combinados.

Tener precaución al administrar paracetamol en pacientes con las siguientes condiciones: deterioro hepático o enfermedad hepática activa, alcoholismo, desnutrición crónica, hipovolemia grave (por ejemplo, debido a la deshidratación o a la pérdida de sangre), o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 mL/min).

Reacciones cutáneas graves

Raramente, el paracetamol puede causar reacciones cutáneas graves como pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser mortales. Se debe informar a los pacientes sobre los signos de reacciones cutáneas graves, y se debe interrumpir el uso del medicamento ante la primera aparición de una erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Riesgo de errores de medicación

Tenga cuidado al prescribir, preparar y administrar OFIRMEV (paracetamol) Inyección con el fin de evitar errores de dosificación que podrían provocar una sobredosis accidental y la muerte. En particular, tenga cuidado de asegurarse de que:

• no se confunda la dosis en miligramos (mg) y mililitros (mL);
• la dosificación se base en el peso para los pacientes de menos de 50 kg;
• las bombas de infusión estén correctamente programadas; y
• la dosis diaria total de paracetamol de todas las fuentes no exceda los límites máximos diarios .

Alergia e hipersensibilidad

Se han notificado casos posteriores a la comercialización de hipersensibilidad y anafilaxia asociados al uso de paracetamol. Los signos clínicos incluyeron hinchazón de la cara, la boca y la garganta, dificultad respiratoria, urticaria, erupción cutánea y prurito. Hubo informes poco frecuentes de anafilaxia potencialmente mortal que requirió atención médica urgente. Suspenda inmediatamente la administración de OFIRMEV si se producen síntomas asociados a alergia o hipersensibilidad. No utilice OFIRMEV en pacientes con alergia al paracetamol.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

El Programa Nacional de Toxicología ha completado estudios a largo plazo en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico del paracetamol. En estudios de alimentación de 2 años, las ratas F344/N y los ratones B6C3F1 fueron alimentados con una dieta que contenía acetaminofén hasta 6000 ppm. Las ratas hembras demostraron una evidencia equívoca de actividad carcinogénica basada en el aumento de la incidencia de leucemia de células mononucleares a 0,8 veces la dosis máxima diaria en humanos (MHDD) de 4 gramos/día, según una comparación de la superficie corporal. Por el contrario, no hubo pruebas de actividad carcinogénica en ratas macho (0,7 veces) ni en ratones (1,2-1,4 veces la MHDD, basándose en una comparación de la superficie corporal).

Mutagénesis

El paracetamol no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames). Por el contrario, el paracetamol dio positivo en el ensayo de linfoma de ratón in vitro y en el ensayo de aberración cromosómica in vitro con linfocitos humanos. En la literatura publicada, se ha informado de que el paracetamol es clastogénico cuando se administra una dosis de 1500 mg/kg/día al modelo de rata (3,6 veces la MHDD, según una comparación de la superficie corporal). Por el contrario, no se observó clastogenicidad con una dosis de 750 mg/kg/día (1,8 veces la MHDD, basada en una comparación de la superficie corporal), lo que sugiere un efecto umbral.

Deterioro de la fertilidad

En estudios realizados por el Programa Nacional de Toxicología, se han completado evaluaciones de la fertilidad en ratones suizos mediante un estudio de cría continua. No hubo efectos sobre los parámetros de fertilidad en ratones que consumieron hasta 1,7 veces la MHDD de paracetamol, según una comparación de la superficie corporal. Aunque no hubo efectos sobre la motilidad de los espermatozoides o la densidad de los mismos en el epidídimo, hubo un aumento significativo en el porcentaje de espermatozoides anormales en los ratones que consumieron 1,7 veces la MHDD (basado en una comparación de la superficie corporal) y hubo una reducción en el número de parejas de apareamiento que produjeron una quinta camada a esta dosis, lo que sugiere el potencial de toxicidad acumulativa con la administración crónica de paracetamol cerca del límite superior de la dosis diaria.

Estudios publicados en roedores informan de que el tratamiento con acetaminofeno por vía oral de animales machos a dosis que son 1,2 veces la MHDD y mayores (basándose en una comparación de la superficie corporal) dan como resultado una disminución del peso testicular, una reducción de la espermatogénesis, una reducción de la fertilidad y una reducción de los lugares de implantación en las hembras a las que se les administran las mismas dosis. Estos efectos parecen aumentar con la duración del tratamiento.

En un estudio publicado en ratones, la administración oral de 50 mg/kg de paracetamol a ratones preñados desde el día 7 de gestación hasta el parto (0.06 veces la MHDD, basada en una comparación de la superficie corporal) redujo el número de folículos primordiales en las crías hembras y redujo el porcentaje de embarazos a término y el número de crías nacidas de estas hembras expuestas al paracetamol en el útero.

En un estudio publicado, la administración oral de 350 mg/kg de paracetamol a ratas embarazadas (0.85 veces la MHDD, basándose en una comparación de la superficie corporal) desde el día 13 al 21 de gestación (madres) redujo el número de células germinales en el ovario del feto, disminuyó el peso del ovario y redujo el número de crías por camada en las hembras F1, así como el peso del ovario en las hembras F2.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los estudios epidemiológicos publicados con el uso de paracetamol por vía oral durante el embarazo no han informado de una asociación clara con el uso de paracetamol y los defectos congénitos, el aborto espontáneo o los resultados maternos o fetales adversos . No se han realizado estudios de reproducción en animales con acetaminofén intravenoso. Los estudios de reproducción y desarrollo en ratas y ratones de la literatura publicada identificaron eventos adversos a dosis clínicamente relevantes con acetaminofén. El tratamiento de ratas preñadas con dosis de paracetamol aproximadamente iguales a la dosis máxima diaria en humanos (MHDD) mostró evidencias de fetotoxicidad y aumento de las variaciones óseas en los fetos. En otro estudio, se observó necrosis en el hígado y el riñón tanto de ratas preñadas como de fetos a dosis aproximadamente iguales a la MHDD. En ratones y ratas tratados con paracetamol a dosis dentro del rango de dosificación clínica, se notificaron efectos adversos acumulativos sobre la capacidad reproductiva. En ratones, se observó una reducción del número de camadas de la pareja parental de apareamiento, así como un retraso en el crecimiento, espermatozoides anormales en su descendencia y un menor peso al nacer en la siguiente generación. En ratas, la fertilidad de las hembras disminuyó tras la exposición in utero al paracetamol.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdidas u otros resultados adversos. En la población general de Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Datos

Datos en humanos

Los resultados de una gran cohorte prospectiva basada en la población, que incluye datos de 26.424 mujeres con hijos únicos nacidos vivos que estuvieron expuestas al paracetamol oral durante el primer trimestre, no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas, en comparación con un grupo de control de niños no expuestos. La tasa de malformaciones congénitas (4,3%) fue similar a la de la población general. Un estudio de casos y controles basado en la población del Estudio Nacional de Prevención de Defectos de Nacimiento mostró que 11.610 niños con exposición prenatal al paracetamol durante el primer trimestre no presentaban un mayor riesgo de defectos congénitos importantes, en comparación con 4.500 niños del grupo de control. Otros datos epidemiológicos mostraron resultados similares. Sin embargo, estos estudios no pueden establecer definitivamente la ausencia de cualquier riesgo debido a las limitaciones metodológicas, incluyendo el sesgo de recuerdo.

Datos en animales

Estudios en ratas embarazadas que recibieron acetaminofén oral durante la organogénesis en dosis de hasta 0.85 veces la dosis máxima diaria humana (MHDD = 4 gramos/día, según una comparación de la superficie corporal) mostraron evidencias de fetotoxicidad (reducción del peso y la longitud del feto) y un aumento relacionado con la dosis de las variaciones óseas (reducción de la osificación y cambios en las costillas rudimentarias). Las crías no presentaban evidencias de malformaciones externas, viscerales o esqueléticas. Cuando las ratas preñadas recibieron acetaminofén por vía oral a lo largo de la gestación en dosis de 1,2 veces la MHDD (según una comparación de la superficie corporal), se produjeron áreas de necrosis tanto en el hígado como en el riñón de las ratas preñadas y de los fetos. Estos efectos no se produjeron en los animales que recibieron paracetamol por vía oral a dosis 0,3 veces superiores a la MHDD, según una comparación de la superficie corporal.

En un estudio de cría continua, ratones preñados recibieron 0,25, 0,5 o 1,0% de paracetamol a través de la dieta (357, 715 o 1430 mg/kg/día). Estas dosis son aproximadamente 0,43, 0,87 y 1,7 veces la MHDD, respectivamente, basándose en una comparación de la superficie corporal.

Lactancia

Resumen de riesgos

No existe información sobre la presencia de OFIRMEV en la leche humana, los efectos sobre el lactante amamantado o los efectos sobre la producción de leche. Sin embargo, los limitados estudios publicados informan de que el paracetamol pasa rápidamente a la leche humana con niveles similares en la leche y el plasma. Se han notificado dosis neonatales medias y máximas del 1% y el 2%, respectivamente, de la dosis materna ajustada al peso tras una única administración oral de 1 gramo de APAP. Existe un informe bien documentado de una erupción en un bebé amamantado que se resolvió cuando la madre suspendió el uso de paracetamol y reapareció cuando retomó el uso de paracetamol. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre de OFIRMEV y cualquier efecto adverso potencial en el bebé amamantado por OFIRMEV o por la condición materna subyacente.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Basado en datos de animales, el uso de acetaminofén puede causar una reducción de la fertilidad en hombres y mujeres con potencial reproductivo. No se sabe si estos efectos sobre la fertilidad son reversibles. Los estudios publicados en animales informaron de que el tratamiento con acetaminofeno por vía oral en animales machos a dosis que son 1,2 veces la MHDD y mayores (basándose en una comparación de la superficie corporal) dan como resultado una disminución del peso testicular, una reducción de la espermatogénesis y una reducción de la fertilidad. En las hembras a las que se les administraron las mismas dosis, se informó de una reducción de los lugares de implantación. Otros estudios publicados en animales indican que la exposición al paracetamol en el útero afecta negativamente a la capacidad reproductiva de las crías, tanto masculinas como femeninas, a exposiciones clínicamente relevantes.

Uso pediátrico

Tratamiento del dolor agudo

La seguridad y eficacia de OFIRMEV para el tratamiento del dolor agudo en pacientes pediátricos de 2 años de edad o mayores está respaldada por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de OFIRMEV en adultos y por los datos de seguridad y farmacocinéticos de adultos y 483 pacientes pediátricos de todos los grupos de edad .

No se ha establecido la eficacia de OFIRMEV para el tratamiento del dolor agudo en pacientes pediátricos menores de 2 años.

En pacientes menores de 2 años, no se demostró la eficacia en un estudio doble ciego controlado con placebo de 198 pacientes pediátricos menores de 2 años. Los pacientes pediátricos menores de 2 años, incluidos los neonatos de 28 a 40 semanas de edad gestacional al nacer, fueron aleatorizados para recibir opioides más paracetamol u opioides más placebo. No se observaron diferencias en el efecto analgésico del paracetamol intravenoso, medido por la evaluación de la menor necesidad de tratamiento adicional con opioides para el control del dolor.

Tratamiento de la fiebre

La seguridad y eficacia de OFIRMEV para el tratamiento de la fiebre en pacientes pediátricos, incluyendo neonatos prematuros nacidos a ≥ 32 semanas de edad gestacional, está respaldada por estudios adecuados y bien controlados de OFIRMEV en adultos, estudios clínicos en 244 pacientes pediátricos de 2 años o más, y datos de seguridad y farmacocinéticos de 239 pacientes menores de 2 años, incluyendo neonatos ≥ 32 semanas de edad gestacional

Uso geriátrico

Del total de sujetos en estudios clínicos de OFIRMEV, el 15% tenía 65 años o más, mientras que el 5% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los más jóvenes, y otra experiencia clínica comunicada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática

El paracetamol está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática activa grave y debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática activa . Puede estar justificada una dosis diaria total reducida de paracetamol.

Pacientes con insuficiencia renal

En casos de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 mL/min), pueden estar justificados intervalos de dosificación más largos y una dosis diaria total reducida de paracetamol.