Abstract

Objetivos La selección de pacientes para el trasplante cardíaco (TCx) es notoriamente difícil y tradicionalmente implica una evaluación clínica y una asimilación de marcadores de la gravedad de la ICC, como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), el consumo máximo de oxígeno (VO2 máximo) y, más recientemente, sistemas de puntuación compuestos, por ejemplo, la puntuación de supervivencia de la insuficiencia cardíaca (HFSS). El péptido natriurético cerebral (BNP) está bien establecido como predictor independiente del pronóstico en la insuficiencia cardíaca crónica (ICC) de leve a moderada. Sin embargo, se desconoce la capacidad pronóstica del NT-proBNP en la insuficiencia cardíaca avanzada y ningún estudio ha comparado el NT-proBNP con los marcadores clínicos estándar utilizados en la selección de pacientes para el trasplante. El objetivo de este estudio fue examinar la capacidad pronóstica del NT-proBNP en la insuficiencia cardíaca avanzada y compararla con la de la FEVI, el VO2 máximo y el HFSS.

Métodos y resultados Se estudiaron prospectivamente 142 pacientes consecutivos con ICC avanzada remitidos para la consideración de un TAC. Se tomaron muestras de plasma para el análisis del NT-proBNP y se realizó un seguimiento de los pacientes durante una mediana de 374 días. El objetivo primario de mortalidad por todas las causas se alcanzó en 20 (14,1%) pacientes y el objetivo secundario combinado de mortalidad por todas las causas o CTx urgente se alcanzó en 24 (16,9%) pacientes. Una concentración de NT-proBNP superior a la mediana fue el único factor predictivo independiente de la mortalidad por todas las causas (χ2=6,03, p=0,01) y del criterio de valoración combinado de la mortalidad por todas las causas o la CTx urgente (χ2=12,68, p=0,0004). La FEVI, el VO2 y el HFSS no fueron predictores independientes de la mortalidad o de la necesidad de trasplante cardíaco urgente en este estudio.

Conclusión Una única medición del NT-proBNP en pacientes con ICC avanzada, puede ayudar a identificar a los pacientes con mayor riesgo de muerte, y es un mejor marcador pronóstico que la FEVI, el VO2 o el HFSS.

1 Antecedentes

A pesar de los recientes avances en el tratamiento médico, la mortalidad de la insuficiencia cardiaca crónica (ICC) avanzada debida a la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) sigue siendo elevada. Aunque la disponibilidad de órganos de donantes restringe su uso, el trasplante cardíaco (TCx) sigue siendo una opción para aquellos pacientes con ICC avanzada que no responden al tratamiento médico.

La selección de pacientes para el TCx es notoriamente difícil y tradicionalmente implica una evaluación clínica y una asimilación de marcadores de la gravedad de la ICC, como la FEVI y el VO2 máximo. Estudios anteriores han demostrado que aquellos con un pico de VO2≤14ml/kg/min se benefician en términos de pronóstico del trasplante.1-3Más recientemente, muchos centros han aplicado un sistema de puntuación compuesto desarrollado por Aaronson et al.4 para predecir aquellos que se beneficiarán del trasplante: la puntuación de supervivencia de la insuficiencia cardíaca (HFSS).

Sin embargo, cada uno de estos métodos tiene limitaciones. Los pacientes con ICC grave a menudo no pueden alcanzar un VO2 máximo real debido a la fatiga en las piernas, la angina de pecho o el debilitamiento general. Además, es bien sabido que la determinación ecocardiográfica de la FEVI sólo puede obtenerse en el 70-85% de los pacientes5 y una determinación precisa y reproducible de la FEVI depende de la disponibilidad de la ventriculografía con radionúclidos. Por estas razones, así como por el limitado número de pacientes que fueron tratados con betabloqueantes o espironolactona durante el desarrollo y la validación del HFSS, todavía no se ha encontrado un método ideal para decidir quién se beneficiará del trasplante. Por lo tanto, sería muy interesante contar con un marcador bioquímico que pudiera simplificar este proceso.

Se sabe que el péptido natriurético cerebral (BNP) está aumentado tanto en la DSVI asintomática como en la sintomática6,7 y aumenta en proporción a la gravedad de la insuficiencia cardíaca crónica.8 También predice de forma independiente la morbilidad y la mortalidad en la DSVI asintomática9 y en la ICC leve-moderada.10-Además, se ha demostrado que el BNP es un potente predictor independiente de la muerte súbita en pacientes con ICC.13 Asimismo, la porción N-terminal del pro-péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) ha demostrado ser un marcador independiente de la mortalidad o de la insuficiencia cardíaca descompensada después de un infarto de miocardio14 o en personas con disfunción crónica del VI de etiología isquémica.11Sin embargo, hasta la fecha, no hay datos publicados sobre la capacidad pronóstica del NT-proBNP en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada de cualquier etiología, y ningún estudio ha examinado su posible papel en la selección de pacientes para el trasplante cardíaco.

Los objetivos de este estudio fueron, en primer lugar, evaluar el valor pronóstico del NT-proBNP en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada remitidos para la consideración de un trasplante cardíaco y, en segundo lugar, comparar la capacidad pronóstica del NT-proBNP con la del HFSS, y sus parámetros componentes individuales.

2 Métodos

2.1 Selección de pacientes

Reclutamos a 142 pacientes consecutivos con insuficiencia cardíaca avanzada remitidos a la Unidad de Trasplante Cardiopulmonar de Escocia para la evaluación de un trasplante cardíaco entre abril de 2001 y diciembre de 2002. Se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca crónica secundaria a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI≤35% por ventriculografía con radionúclidos) en clase funcional II-IV de la New York Heart Association. Ningún paciente cumplía los criterios de exclusión de edad inferior a 16 años, embarazo o neoplasia concurrente conocida. El comité ético de investigación local aprobó el protocolo del estudio y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio cumple la Declaración de Helsinki.

En el cribado basal, se realizó una historia clínica completa a los pacientes, un examen clínico y se asignó la clase de la NYHA. A todos los pacientes se les midió la FEVI mediante RNVG y, cuando fue posible, se realizó una prueba de ejercicio progresiva para cuantificar su VO2 máximo. Se calculó un HFSS basal para cada paciente. Los pacientes fueron sometidos a un seguimiento cada 3 meses o con mayor frecuencia según fuera necesario.

2.2 Medición de los niveles plasmáticos de NT-proBNP

Las muestras de sangre se recogieron en tubos que contenían ácido etilendiamino-tetraacético. Las muestras se centrifugaron a 3000rpm durante 10min a 0°C. A continuación se extrajo el plasma y se congeló en alícuotas a -70°C hasta su análisis. El NT-proBNP se midió mediante un kit de inmunoensayo quimioluminiscente (Röche Diagnostics) en un analizador Elecsys 2010. Los clínicos implicados en la atención de los pacientes no conocían los valores de NT-proBNP obtenidos.

2.3 Seguimiento

El criterio de valoración principal fue la mortalidad por todas las causas. El criterio de valoración secundario fue la mortalidad por todas las causas o el trasplante urgente. El trasplante urgente se considera en pacientes dependientes de inótropos adecuados con insuficiencia cardíaca terminal que tienen una esperanza de vida prevista de menos de 1 semana. Los pacientes fueron seguidos hasta que se alcanzaron los criterios de valoración o hasta el 31 de enero de 2003. La mediana de seguimiento fue de 374 días (rango=1 a 660). No se perdió ningún paciente durante el seguimiento.

2.4 Análisis estadístico

Todos los análisis de datos se realizaron con el programa informático Statistical Package for Social Sciences (SPSS 9.0) (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Los datos continuos de distribución normal, a menos que se indique lo contrario, se expresan como valores medios (±SD). Los datos continuos de distribución no normal se expresan como medianas.

Las tasas acumuladas de eventos adversos univariantes se compararon mediante el uso de pruebas χ2 con cocientes de riesgo e intervalos de confianza del 95% citados. Se calcularon las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier con los datos dicotomizados en los valores medios o medianos de cada parámetro, según el caso. Los valores medios de las variables clínicas de los pacientes con y sin los criterios de valoración primarios o secundarios se compararon mediante pruebas t independientes y los valores medios mediante la prueba U de Mann-Whitney.

Para comparar el valor predictivo del NT-proBNP, la FEVI, el VO2 máximo y el HFSS, se realizó un análisis de las características operativas del receptor (ROC) y se calculó el área bajo las curvas.15Para identificar los predictores de muerte, se utilizó el análisis de riesgos proporcionales de Cox y las variables que alcanzaron una p<0,10 en el análisis univariante se probaron en un modelo de supervivencia de regresión múltiple de Cox por pasos (hacia adelante) para determinar los predictores independientes de los criterios de valoración primarios y secundarios. Un P<0,05 se consideró estadísticamente significativo.

3 Resultados

Las características clínicas y demográficas basales de los pacientes se describen en la Tabla 1. La población era predominantemente masculina (82,4%). Más del 85% de los pacientes pertenecían a las clases III y IV de la NYHA, la FEVI media era del 14,9% y el VO2 máximo medio era de 11,8 ml/kg/min. Los valores de NT-proBNP eran asimétricos y la mediana de la concentración era de 1.490 pg/ml.

De los 142 pacientes, 20 (14,1%) alcanzaron el criterio de valoración primario de muerte (16,7% de mortalidad a un año) y 4 (2,1%) fueron trasplantados de urgencia. El criterio de valoración secundario de muerte o TCx urgente se produjo en 24 (16,9%). Otros 17 pacientes (12%) fueron trasplantados durante el estudio, pero estos sujetos se consideraron supervivientes.

3.1 Marcadores de pronóstico en la insuficiencia cardíaca avanzada

La tabla 2muestra los cocientes de riesgo relativo de diversos marcadores pronósticos tradicionales y potenciales en la ICC dicotomizados sobre sus valores medios. El único predictor univariante significativo de la mortalidad por todas las causas fue un nivel de NT-proBNP por encima del valor medio (RR=5,0 , P=0,006)-de 20 muertes, 16 (80%) tenían una concentración de NT-proBNP por encima de la mediana, en comparación con cuatro muertes por debajo del nivel medio.

Los predictores univariantes significativos del criterio de valoración secundario de mortalidad por todas las causas o trasplante cardíaco urgente fueron una FEVR, un HFSS y un sodio sérico por debajo de la mediana y un nivel de NT-proBNP por encima de la mediana. En particular, el 83% de los pacientes que alcanzaron el criterio de valoración combinado tenían un nivel de NT-proBNP superior a la mediana.

La tabla 3 describe los valores medios y la mediana de diversos parámetros clínicos, como la FEVI, el VO2 máximo, el HFSS y el NT-proBNP, en los supervivientes, en los no supervivientes y en los que fallecieron o recibieron un trasplante urgente. La mediana del nivel de NT-proBNP en los pacientes que fallecieron fue de 3052pg/ml, en comparación con la de los supervivientes de 1222pg/ml (P<0,001) y la mediana del nivel de NT-proBNP en los pacientes que fallecieron o requirieron un trasplante urgente fue de 5518pg/ml, en comparación con la de los supervivientes de 1177pg/ml (P<0.001).

El área bajo la curva en el análisis ROC para el NT-proBNP, la FEVI, el VO2 máximo y el HFSS, para la predicción de los criterios de valoración primarios y secundarios se muestran en laFig. 1y laFig. 2. La mayor área bajo la curva para ambos criterios de valoración fue la del NT-proBNP (AUC=0,738 y 0,786, respectivamente).

Se realizó un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox múltiple utilizando los predictores univariantes anteriores (PA sistólica, sodio sérico, VO2 máximo, HFSS y FEVI) y se repitió para forzar la FEVI en el modelo. El análisis se realizó primero con las variables dicotomizadas en torno a su valor medio y luego se repitió utilizando variables continuas con idénticos resultados. El NT-proBNP siguió siendo el único predictor independiente de mortalidad por todas las causas (χ2=6,03, P=0,01). Para el criterio de valoración combinado de mortalidad por todas las causas o trasplante cardíaco urgente, el único predictor independiente fue de nuevo un valor de NT-proBNP superior a la mediana (χ2=12,68, P=0,0004). La FEVI, el VO2 máximo y el HFSS no fueron predictores independientes de la mortalidad ni de la necesidad de trasplante urgente.

Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la mortalidad por todas las causas se representan en la fig. 3 para las variables más comúnmente asociadas a un mal resultado en la insuficiencia cardíaca avanzada (FEVI, VO2 máximo y HFSS), así como el NT-proBNP. El único predictor de mortalidad por todas las causas fue un NT-proBNP por encima del valor medio (estadístico log rank=10,99, P=0,0009). Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la mortalidad por todas las causas y el trasplante urgente se muestran en la Fig. 4 para las mismas variables. Los predictores de mortalidad o trasplante urgente fueron la FEVI (log rank statistic=5,92, P=0,015) y el NT-proBNP (log rank statistic=15,36, P=0,0001).La Fig. 5muestra un peor resultado asociado al aumento de las concentraciones de NT-proBNP representadas como cuartiles (log rank statistic=12,7 (P=0,005) para la mortalidad por todas las causas y 21,22 (P=0.0001) para la mortalidad por todas las causas y el trasplante urgente).

4 Discusión

Este estudio confirma, en primer lugar, el mal pronóstico asociado a la insuficiencia cardíaca avanzada; en la cohorte, el 14,1% de los pacientes falleció en la mediana del período de seguimiento de 374 días y el 16,9% no sobrevivió o fue trasplantado urgentemente. La tasa de mortalidad a un año del 16,7% está en consonancia con las tasas de mortalidad comunicadas en un ensayo reciente sobre antagonistas de los adrenorreceptores beta en la insuficiencia cardíaca avanzada -el estudio COPERNICUS16- en el que las tasas de mortalidad anual fueron del 18,5% en el grupo tratado con placebo y del 11,4% en el grupo tratado con carvedilol. La naturaleza verdaderamente avanzada de la insuficiencia cardíaca ventricular en esta población de referencia para el trasplante también se pone de manifiesto por el hecho de que el 85% de los pacientes se encontraban en las clases III o IV de la NYHA, y la media de la FEVI era del 14,9% y la media del VO2 máximo era de 11,8 ml/kg/min.

Nuestro estudio también ha demostrado por primera vez que las concentraciones de NT-proBNP son marcadores independientes tanto de la mortalidad como de la muerte o del trasplante urgente en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada remitidos para la consideración del trasplante cardíaco. De este modo, este trabajo confirma investigaciones anteriores que han demostrado que un aumento de la concentración de BNP se asocia a una peor tasa de supervivencia en pacientes con ICC debida a disfunción sistólica en las clases II y II de la NHYA,8 en la EVL mínimamente sintomática9 y, de hecho, en la población general.7 Resulta interesante que el grupo de Pacher haya demostrado también recientemente que el BNP es un factor predictivo de la muerte súbita en la insuficiencia cardíaca.13 Nuestro estudio no tenía la potencia suficiente para comentar el modo de muerte en esta población con insuficiencia cardíaca y hemos restringido nuestros análisis a la mortalidad por todas las causas. El péptido natriurético auricular (PNA) también ha demostrado ser un factor predictivo independiente de la mortalidad en una cohorte de pacientes remitidos para una evaluación hospitalaria adicional de su insuficiencia cardíaca. Sin embargo, en ese estudio sólo el 38% de los pacientes se encontraban en las clases III/IV de la NYHA, en comparación con el 85% de este trabajo, y la media de la FEVI era del 27% y la media del VO máximo de 217,1 ml/kg/min, lo que indica que no se trataba de un grupo de pacientes tan grave.17

Este estudio también amplía nuestros conocimientos actuales sobre el poder pronóstico del NT-proBNP en el ámbito de la insuficiencia cardíaca avanzada. Richards et al. han demostrado que el NT-proBNP es un factor predictivo independiente tanto del pronóstico adverso como del desarrollo de insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio14 y en pacientes con ICC de etiología isquémica.11 En cambio, nuestro estudio incluye a pacientes con miocardiopatías tanto isquémicas como dilatadas. Stanek et al. han informado recientemente de que el NT-proBNP (al igual que el BNP) es un predictor independiente del pronóstico en 91 pacientes con disfunción del VI avanzada.18 Sin embargo, el trabajo descrito aquí se realiza en un grupo más grave que en el artículo de Stanek, en el que el 86% de los sujetos se encontraban en la clase II de la NHYA. Curiosamente, Zugck et al. también han publicado sobre una cohorte de 408 pacientes remitidos para evaluación ambulatoria u hospitalaria de la insuficiencia cardíaca19 y han demostrado que el NT-proBNP era un predictor independiente de eventos cardíacos (hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular) en la cohorte total, pero no en el subgrupo que recibía tratamiento con betabloqueantes. En cambio, en este estudio, el NT-proBNP predijo un mal resultado independientemente del tratamiento. Además, una vez más, las observaciones de Zugck se realizaron en una cohorte con una ICC menos grave; la media de NHYA fue de 2,3, en comparación con 3,0 en este trabajo, y la media de la FEVI y los niveles máximos de VO2 fueron del 22% y 14,9 ml/kg/min.

La utilidad de los marcadores tradicionales de la gravedad de la insuficiencia cardíaca para predecir el pronóstico en esta cohorte de pacientes es digna de discusión. No encontramos que la FEVI, el VO2 máximo, la FEVD, el sodio sérico o la presión arterial sistólica fueran predictores independientes de muerte. Esto puede deberse, por supuesto, al número relativamente pequeño de muertes o a la insuficiente duración del seguimiento hasta la fecha. Por otra parte, la explicación puede residir en la gravedad de la población de pacientes remitidos, con una FEVI media del 14,9±7,1% y un VO2 máximo medio de 11,8±3,6 ml/kg/min. Es posible que la dispersión de estos parámetros sea insuficiente para permitir una discriminación adecuada. Sin embargo, esto refleja la situación real de intentar predecir el pronóstico en un entorno de referencia de trasplantes, en contraposición a una población de insuficiencia cardíaca más heterogénea. El NT-proBNP fue claramente capaz de asignar una mala supervivencia con una potencia mucho mayor.

Debido a las dificultades para intentar predecir un resultado adverso en la insuficiencia cardíaca avanzada basándose en parámetros únicos de gravedad, se ha desarrollado el HFSS para intentar predecir de forma más fiable aquellos que tendrán una ventaja definitiva en la supervivencia del trasplante cardíaco. Hasta donde sabemos, éste es el primer estudio que compara las concentraciones de NT-proBNP con el HFSS en cuanto a su utilidad para asignar una peor supervivencia. El NT-proBNP se reveló como la modalidad superior, de hecho fue el único predictor independiente de la mortalidad por todas las causas o el criterio de valoración combinado de mortalidad por todas las causas y trasplante urgente en nuestro estudio. Dado que la tasa de mortalidad al año tras el trasplante se sitúa en torno al 15-20%20 , es de vital importancia intentar seleccionar a aquellos pacientes cuya tasa de mortalidad sea superior a esta cifra. Cabe destacar que en este grupo de pacientes la tasa de mortalidad en nuestra mediana de seguimiento de 374 días fue del 22,5% en aquellos con una concentración de NT-proBNP superior al valor de la mediana, frente al 5.El 80% de las muertes y el 83% de los criterios de valoración secundarios se produjeron en este grupo con una concentración de NT-proBNP superior a la mediana de la cohorte.

Este estudio ha demostrado por primera vez que el NT-proBNP puede tener un potencial significativo para ayudar a decidir cuáles de nuestros pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada pueden beneficiarse del escaso recurso del trasplante cardíaco. Queda mucho trabajo por hacer en un mayor número de pacientes remitidos para trasplante cardíaco para ayudar a identificar cómo podría encajar esta prueba en la clínica. En particular, necesitamos saber si una determinada concentración de NT-proBNP en el momento de la derivación sería útil o si un valor que aumenta o no disminuye con la optimización del tratamiento de la insuficiencia cardíaca sería superior. Es probable que el BNP produzca resultados similares. Sin embargo, el NT-proBNP puede ser un marcador de pronóstico más útil que el BNP, especialmente si el futuro tratamiento con BNP intravenoso o la inhibición de la neutralendopeptidasa (que podría interferir con la medición del BNP, pero no del NT-proBNP) se convierte en algo habitual en la práctica clínica. Por lo tanto, se necesitan estudios más amplios para comparar el NT-proBNP y el BNP en cuanto a su potencial pronóstico en este grupo de pacientes, y para determinar si podemos utilizar estos péptidos natriuréticos de forma aislada y, en caso contrario, qué parámetros clínicos, invasivos y no invasivos sería útil utilizar en combinación con ellos.

Aunque existen diferencias en las concentraciones absolutas de BNP21y NT-proBNP entre hombres y mujeres normales, hasta donde sabemos, no hay diferencias entre géneros en el poder pronóstico del NT-proBNP en pacientes con ICC; sin embargo, nuestros números son demasiado pequeños para comprobarlo formalmente. Del mismo modo, las concentraciones de BNP y NT-proBNP son también más elevadas en los pacientes con insuficiencia renal significativa. Sin embargo, en esta cohorte de pacientes la mediana de creatinina era de 120μmol/l . La ausencia de deterioro renal significativo en nuestra cohorte refleja presumiblemente el hecho de que la disfunción renal es una contraindicación relativa para el trasplante cardíaco posterior.

En este estudio se tomó plasma para el análisis de NT-proBNP en el primer contacto con cada paciente, antes de realizar cualquier cambio de terapia. Aunque los ajustes de la terapia pueden influir tanto en el resultado como en la concentración de NT-proBNP, en este trabajo sólo se aborda la hipótesis de que una mayor concentración basal de NT-proBNP sería predictiva de un resultado adverso.

A medida que los péptidos natriuréticos, y en particular el BNP y el NT-proBNP, se van utilizando en la clínica para el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca y se dispone de ensayos rápidos, resulta tentador pensar que ahora podemos disponer de un marcador sencillo y no invasivo de la gravedad de la insuficiencia cardíaca que ayude a desentrañar el complejo problema de a quién remitir para un trasplante cardíaco.

Deseamos agradecer la ayuda y el apoyo del Dr. Roger Carter PhD, el Dr. Bill Martin PhD, el Dr. JJ Morton PhD, y los pacientes y el personal de la Unidad de Trasplante Cardiopulmonar de Escocia. También nos gustaría agradecer la ayuda financiera de la Fundación Británica del Corazón.