Si este es el caso, la pancreatitis crónica ordinaria podría incluir también la fase avanzada de la PIA. Esto se ve respaldado por la observación de que la IgG4 sérica permanece elevada en más del 60% de los pacientes tras la mejora clínica (19). Para aclarar si la pancreatitis crónica ordinaria incluye el estadio avanzado de la PIA, medimos los niveles séricos de IgG4 en 175 pacientes con pancreatitis crónica que habían sido diagnosticados antes de 1995, cuando se propuso por primera vez el concepto de PIA. Se encontraron concentraciones elevadas de IgG4 en suero en el 7,4% de los pacientes con pancreatitis crónica ordinaria, lo que sugiere que el estadio avanzado de la PIA puede dar lugar al desarrollo de pancreatitis crónica ordinaria (21). Del mismo modo, la IgG4 sérica estaba elevada en el 11,9% de los sueros de pacientes coreanos con pancreatitis crónica ordinaria (2). Un estudio francés demostró que más de un tercio de los pacientes con PIA desarrollaron anomalías en las imágenes pancreáticas de atrofia, calcificación y/o irregularidades en los conductos e insuficiencia funcional a los 3 años del diagnóstico (28). Por último, un caso de autopsia de PIA mostró hallazgos patológicos similares a los de la pancreatitis crónica en lugar de los hallazgos típicos de la PIA de abundante infiltración linfoplasmocítica, infiltración de células plasmáticas portadoras de IgG4 y flebitis obstructiva (25).
Formación de cálculos pancreáticos
Las características de la pancreatitis crónica incluyen hallazgos clínicos de disfunción exocrina o endocrina, hallazgos de imágenes de calcificaciones pancreáticas en el parénquima o el conducto, y dilatación irregular del MPD, y hallazgos patológicos de pérdida de células acinares o ductales, fibrosis y formación de cálculos. De todos estos hallazgos, la formación de cálculos pancreáticos es un hallazgo de imagen representativo que se correlaciona particularmente bien con las anormalidades funcionales y patológicas.
La prevalencia reportada de formación de cálculos pancreáticos en la PIA ha sido variable. Se observó un aumento de la formación de cálculos o de novo, incluidos cálculos pequeños, en 28 de 69 (41%) pacientes seguidos durante al menos 3 años en nuestra institución (Hospital Universitario Shinshu). El análisis multivariante identificó el estrechamiento de los conductos de Wirsung y Santorini en el momento del diagnóstico como un factor de riesgo independiente para la formación de cálculos pancreáticos, lo que presumiblemente condujo a la estasis del jugo pancreático y al desarrollo de cálculos (30). Un estudio de seguimiento a largo plazo mostró que 16 de 73 (22%) pacientes con PIA evolucionaron a una pancreatitis crónica que cumplía los criterios clínicos japoneses revisados de diagnóstico de la pancreatitis crónica en la fase crónica (29). Sin embargo, otros estudios han indicado una menor prevalencia de formación de cálculos pancreáticos durante el seguimiento a largo plazo (41, 42). Un reciente análisis multicéntrico e internacional estimó que los cálculos pancreáticos se producían sólo en el 7% de los sujetos con imágenes de seguimiento que permitían la evaluación de la enfermedad litiásica (8). Se necesitan más estudios para explicar estas discrepancias y para comprender si la formación de cálculos puede prevenirse.
Recaída de la enfermedad
La PIA es una enfermedad crónica que puede tener un curso clínico recidivante. Para ilustrar la frecuencia y la distribución de las recaídas de la enfermedad, revisamos las historias clínicas de 84 pacientes con PIA, a los que se hizo un seguimiento durante más de un año en el Hospital Universitario de Shinshu. Veintiocho de los 84 pacientes (33%) experimentaron un total de 60 recidivas, incluyendo pancreatitis autoinmune (n = 26 veces), colangitis esclerosante (n = 18), lesiones de las glándulas lagrimales y salivales (n = 5) y fibrosis retroperitoneal (n = 4). El 72% de las recidivas se produjeron en la fase de mantenimiento del tratamiento con corticosteroides. Aunque ningún marcador en el momento del diagnóstico predijo de forma significativa la recidiva, las IgG y los complejos inmunes tendían a estar elevados en el grupo con recidiva en comparación con el grupo sin recidiva. Durante el seguimiento clínico, el desarrollo de cálculos pancreáticos fue más frecuente en el grupo de recaída (14 pacientes, 50%) que en el grupo de no recaída (13 pacientes, 23%). En conjunto, un tercio de los pacientes con PIA desarrollaron un cálculo pancreático. La observación minuciosa con marcadores de actividad durante el seguimiento y la intervención temprana con terapia de corticosteroides pueden ayudar a prevenir la recurrencia en estos casos (22).
Series publicadas han informado de tasas de recaída similares en la PIA que oscilan entre el 30% y el 50% (9, 16, 24, 26, 40, 43). Los pacientes con recaída generalmente experimentaron 1 o 2 episodios, aunque algunos experimentaron muchas recaídas. Se ha informado de que el tratamiento con corticosteroides aumenta significativamente la tasa de remisión y reduce la tasa de recaída de la PIA (16, 26). Por ello, el tratamiento con corticosteroides se considera actualmente el tratamiento estándar para inducir la remisión en la PIA (13). Aunque la remisión espontánea se produce en algunos pacientes con PIA, estos pacientes suelen ser buenos candidatos para el tratamiento con corticosteroides (9, 13, 16, 24, 26). Según las directrices de consenso japonesas para el tratamiento de la PIA, las indicaciones para el tratamiento con corticosteroides en pacientes con PIA son síntomas como ictericia obstructiva, dolor abdominal y dolor de espalda, y la presencia de lesiones extrapancreáticas sintomáticas (15). En principio, el tratamiento con corticosteroides debe administrarse a todos los pacientes diagnosticados de PIA (15).
Dado que la PIA es la manifestación pancreática de la enfermedad relacionada con la IgG4, pueden observarse otras manifestaciones de la enfermedad relacionada con la IgG4 en la recaída de la enfermedad (23, 38). Además de las lesiones pancreáticas, otras manifestaciones comunes son la colangitis esclerosante, las lesiones de las glándulas lagrimales/salivales, la fibrosis retroperitoneal y la neumonitis intersticial (8, 24). Estas lesiones también responden bien al tratamiento con corticosteroides. En nuestra población de estudio, la primera, la segunda y la tercera recidiva se produjeron en una media de 33, 66 y 122 meses después del tratamiento con corticoides, y el 72% de las recidivas se produjeron durante la fase de tratamiento de mantenimiento. Otros estudios han demostrado que la recaída se produce generalmente en los primeros 3 años tras el diagnóstico (26). En aquellos que desarrollan una recaída, el 56% recayó en el plazo de 1 año, y el 92% recayó en los 3 años siguientes al inicio del tratamiento con esteroides (16). Aunque la recaída en nuestro estudio se produjo sobre todo durante la fase de mantenimiento del tratamiento con corticoides, la tasa de recaída de los pacientes con PIA en tratamiento de mantenimiento fue del 23%, que fue significativamente inferior a la de los pacientes que dejaron el tratamiento de mantenimiento (34%) (16). Según las directrices de consenso japonesas para el manejo de la PIA, se recomienda el tratamiento de mantenimiento (2,5 – 5 mg/día) para prevenir la recidiva, y la interrupción del tratamiento de mantenimiento debe planificarse en un plazo de al menos 3 años en los casos con mejoría serológica y radiológica (15).
Estudios anteriores indicaron que varios factores en el momento del diagnóstico, incluida la afectación del tracto biliar proximal, la inflamación pancreática difusa, la ictericia, la IgG4, el complejo inmunitario, el receptor IL2 soluble y el complemento son factores predictivos de recaída (9, 21, 24, 26, 41). Se ha informado de que los antígenos HLA específicos predicen la recidiva de la PIA, y se ha informado de que la sustitución del ácido aspártico en la posición 57 del HLA DQβ1 afecta a la recidiva de la pancreatitis autoinmune (35). Nosotros informamos de que la elevación sérica de IgG4 e inmunocomplejos precedía a las manifestaciones clínicas de la recurrencia (18). En consecuencia, las mediciones seriadas de IgG, IgG4 y complejo inmunitario en el período de seguimiento pueden ser útiles para predecir la recurrencia (13, 18, 21).
Recaída tras la resección quirúrgica del páncreas
Recientemente, Detlefsen et al. informaron de que 21 de 51 pacientes con PIA (41,2%) sometidos a resección quirúrgica del páncreas experimentaron recidiva durante el seguimiento a largo plazo; los lugares de recidiva fueron el páncreas (n = 8) y los conductos biliares extrapancreáticos (n = 7) (3). La tasa de recidiva y las localizaciones fueron similares a las del grupo sin resección. Sus resultados contrastan con los de un estudio anterior, que mostraba un menor riesgo de recidiva en los sometidos a resección quirúrgica (36).
Función pancreática
Función exocrina pancreática
La PIA se asocia a una disfunción exocrina en el 83% – 88% de los casos durante la fase inflamatoria aguda (11, 13, 14, 34). Tras el tratamiento con corticosteroides y durante la fase crónica, la disfunción exocrina se resuelve en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, la disfunción exocrina persiste o puede desarrollarse durante el seguimiento a largo plazo en algunos pacientes, lo que puede estar asociado con la transición a la pancreatitis crónica (42).
Función endocrina pancreática
La diabetes mellitus aparece en el 42% – 78% de los casos durante la fase aguda de la PIA (11, 13, 14, 33, 34). Al igual que la disfunción exocrina, la disfunción endocrina, especialmente la diabetes mellitus, suele mejorar tras el tratamiento con corticosteroides (9, 31, 34, 42). Miyamoto et al. informaron de la mejora de la diabetes mellitus en 10 de 16 (63%) pacientes con PIA 3 años después del tratamiento con corticosteroides, lo que indica que el tratamiento con corticosteroides suele ser eficaz para el tratamiento de la diabetes en la PIA (31). Sin embargo, el tratamiento con corticosteroides a veces provoca un deterioro del control glucémico, especialmente en los pacientes de edad avanzada, por lo que requiere una administración prudente (33). Ito et al. informaron de que 10 de 50 pacientes con PIA que recibieron tratamiento con insulina experimentaron ataques de hipoglucemia, lo que sugiere la necesidad de vigilancia cuando se administra el tratamiento con insulina (12). Un tercio de los pacientes con PIA con diabetes mellitus padecían diabetes al inicio de la PIA; estos pacientes tenían con frecuencia antecedentes familiares de diabetes mellitus y tenían un mal estado nutricional. A la mitad de los pacientes con PIA se les diagnostica diabetes mellitus al inicio de la PIA, sin embargo, sólo el 10% de los pacientes con PIA siguieron teniendo diabetes mellitus después del tratamiento con corticosteroides (12, 33).
Pancreatitis crónica y complicaciones del cáncer de páncreas y otras neoplasias
Se ha considerado que la pancreatitis crónica es un factor de riesgo para la aparición del cáncer de páncreas (27). Por lo tanto, si la PIA puede progresar a una pancreatitis crónica, también puede complicarse con un cáncer de páncreas. Un estudio japonés indicó que la esperanza de vida media de los pacientes masculinos y femeninos con pancreatitis crónica era 11 y 17 años menor que la de la población general, respectivamente. La principal causa de muerte era la malignidad, lo que indica que las tasas de mortalidad estándar para el cáncer de vías biliares y de páncreas eran muy elevadas (3,44 y 7,84, respectivamente). Es posible que la inmunodeficiencia debida a la terapia con corticosteroides y la inflamación crónica del páncreas contribuyan a la aparición de una neoplasia maligna.
Ha habido unos cuantos informes previos de PIA complicada con cáncer de páncreas (4, 5, 10, 32, 44). Los rasgos característicos del cáncer de páncreas complicado con la PIA son la aparición más frecuente en las regiones del cuerpo y la cola en comparación con el cáncer de páncreas ordinario,(15) y la aparición más temprana tras el diagnóstico de la PIA en comparación con la pancreatitis crónica. Estos resultados plantean la posibilidad de que la PIA pueda contribuir a la aparición del cáncer de páncreas, aunque estos casos están muy sujetos a un sesgo de selección.
Dado que la PIA se produce predominantemente en pacientes de edad avanzada, la deficiencia del sistema de inmunovigilancia puede estar asociada a su patogénesis, lo que a su vez puede estar relacionado con la aparición de diversas neoplasias malignas distintas del cáncer de páncreas (37). Además de la PIA, se ha informado de que la enfermedad relacionada con la IgG4 está muy complicada con las neoplasias malignas (45). En el seguimiento clínico de la PIA y de la enfermedad relacionada con la IgG4, se recomienda tener precaución para vigilar la aparición de neoplasias malignas; sin embargo, se necesitan más estudios para aclarar el verdadero riesgo y los métodos más apropiados de vigilancia del cáncer.
Pronóstico y resultado a largo plazo de la PIA tipo 2
El pronóstico y el resultado a largo plazo de la PIA tipo 2 no se han aclarado completamente. Los dos subtipos pueden distinguirse definitivamente en función de su histología (véase Histología de la pancreatitis autoinmune). Los pacientes con PIA de tipo 2 son más jóvenes que los de la PIA de tipo 1, no muestran el sesgo de género masculino que se observa en la PIA de tipo 1, y es poco probable que presenten elevación de la IgG4 sérica o afectación de otros órganos (39). Un análisis internacional multicéntrico mostró que las edades medias en el momento del diagnóstico eran de 61,4 y 39,9 años para la PIA de tipo 1 y de tipo 2, respectivamente, y que la proporción de varones era del 77% en la PIA de tipo 1 y del 55% en la de tipo 2. Además, la PIA de tipo 2 representaba una menor proporción de PIA en los países asiáticos en comparación con los países europeos y norteamericanos (8).
Durante la fase aguda, los hallazgos de imagen de la PIA de tipo 2 parecen similares a los del tipo 1, incluyendo la inflamación pancreática y el estrechamiento irregular del DPM. Al igual que la PIA de tipo 1, las personas con PIA de tipo 2 responden favorablemente al tratamiento con corticosteroides. Sin embargo, la tasa de recurrencia de la PIA tipo 2 fue significativamente menor que la del tipo 1, y el lugar de recurrencia de la PIA tipo 2 se limitó al páncreas. Se encontraron pocos cálculos pancreáticos en la PIA de tipo 2 durante el seguimiento, lo que sugiere que es poco frecuente que la PIA de tipo 2 progrese a un estadio avanzado (8). Sin embargo, otro estudio indicó que el resultado de los pacientes con PIA de tipo 2 no era diferente del de los pacientes con PIA de tipo 1, excepto en lo que respecta a la diabetes, que era significativamente mayor en la PIA de tipo 1 (28). Por lo tanto, se necesitan más estudios para definir mejor el pronóstico y los resultados a largo plazo de la PIA tipo 2.
Resumen
La PIA tipo 1 es una enfermedad crónica y recidivante. Aunque la fase inflamatoria aguda responde muy bien al tratamiento con corticosteroides, hay varias complicaciones potenciales a largo plazo que pueden desarrollarse. La disfunción pancreática endocrina y exocrina es más típica durante la fase aguda. Pueden resolverse con el tratamiento con corticosteroides, pero se producen más tarde, cuando el páncreas se ha atrofiado. Las recaídas de la enfermedad son frecuentes y pueden desarrollarse en el páncreas, en el árbol biliar o en otros lugares distantes asociados a la ER-IgG4. La observación cuidadosa de los síntomas prodrómicos y de los marcadores de actividad durante el seguimiento, así como la intervención temprana con terapia de corticosteroides pueden ayudar a limitar la morbilidad de las recaídas de la enfermedad. Pueden desarrollarse cálculos en el conducto pancreático, y son más probables en aquellos con enfermedad recidivante. Existe un mayor riesgo teórico de desarrollar cáncer de páncreas, pero el riesgo real no se conoce del todo. En cambio, en la PIA de tipo 2, las recaídas de la enfermedad y otras complicaciones a largo plazo son poco frecuentes.