Discusión

El uso de antagonistas de la vitamina K como la warfarina durante el embarazo conlleva la posibilidad de malformaciones fetales, especialmente si se administra durante el primer trimestre. Entre las 6 y las 12 semanas de gestación, la síntesis fetal de proteínas integrales para la formación de huesos y cartílagos puede verse alterada por el paso transplacentario de warfarina, lo que da lugar a la bien definida embriopatía por warfarina.1 Además, la teratogenicidad de la warfarina es aparentemente dependiente de la dosis, produciéndose malformaciones más frecuentes y graves cuando se requieren dosis de warfarina de >5 mg/día para mantener un tiempo de protrombina terapéutico.2

La embriopatía por warfarina, también conocida como síndrome de warfarina fetal o síndrome de di Sala, se caracteriza principalmente por hipoplasia nasal y anomalías esqueléticas, incluyendo extremidades y dedos cortos (braquidactilia), y epífisis punteadas.34 Una revisión sistemática de los datos relativos a los embarazos anticoagulados para las válvulas cardíacas protésicas maternas informó de que, de los 41 nacidos vivos con malformaciones tras la warfarina materna, 29 tenían hipoplasia nasal clásica y punteado epifisario, mientras que 4 tenían anomalías neurológicas (hidrocefalia y dificultades de aprendizaje), 4 tenían labio y/o paladar hendido y otros 4 presentaban anomalías aisladas de un sistema orgánico.5 Aunque se han descrito numerosos casos de embriopatía por warfarina, la hemorragia fetal asociada a la warfarina materna es un fenómeno relativamente raro, cuya incidencia puede no ser predecible a partir del INR materno.6-El caso que presentamos es fenotípicamente novedoso, ya que se caracteriza por una coagulopatía y una hemorragia fetales aisladas, lo que probablemente refleja una warfarina continuada hasta el parto.

Un régimen de anticoagulación óptimo para las mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas debería ser eficaz en la prevención de eventos tromboembólicos maternos a la vez que no fuera perjudicial para el feto en desarrollo; sin embargo, el consenso con respecto a dicho régimen sigue siendo difícil de alcanzar: La warfarina se asocia a una embriopatía bien documentada y a tasas significativas de desgaste fetal, mientras que una anticoagulación subóptima hace que una persona que ya tiene un mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicos sea más susceptible de lo habitual durante el estado hipercoagulable del embarazo. Gran parte de la literatura publicada disponible informa sobre la seguridad relativa (para la madre y el feto) y la eficacia de los regímenes de anticoagulación en el embarazo que incluyen anticoagulantes orales (casi exclusivamente warfarina o sus derivados) solos, heparina subcutánea en dosis bajas o ajustadas (heparina de bajo peso molecular o no fraccionada), o una combinación de ambos, a menudo con la conversión de warfarina a heparina durante el vital primer trimestre (y casi universalmente, periparto).

Lo anterior queda ilustrado por una revisión sistemática de la literatura publicada en el año 2000, que agrupa los datos de 28 estudios publicados (8 estudios prospectivos), que comprenden un total de 976 mujeres durante 1234 embarazos.5 Además de comparar los tres regímenes mencionados, se informó de otro grupo “de control” que no recibió anticoagulantes (los antiagregantes plaquetarios no se consideraron anticoagulantes) durante el embarazo. Las tasas globales de pérdida fetal (aborto espontáneo, mortinato y muerte neonatal) fueron del 19,6% en el grupo de control (sin diferencias entre las que recibieron antiagregantes plaquetarios y las que no recibieron ninguna medicación), en comparación con el 33,6% cuando se utilizó sólo warfarina (el caso en el 69% de los embarazos notificados) y el 42,9% con la heparina utilizada de forma aislada durante todo el embarazo. La sustitución de la warfarina por la heparina en la sexta semana de gestación o antes de ella redujo las tasas de pérdida fetal al 16,3%, beneficio que no se observó cuando la heparina sustituyó a la warfarina después del umbral de las seis semanas (35,7% de pérdida fetal). El uso de heparina sola o la conversión temprana en el primer trimestre (≤6 semanas) de warfarina a heparina previno por completo la incidencia de anomalías congénitas. Sin la conversión (warfarina durante todo el tiempo), se produjeron malformaciones en el 6,4%, y con la conversión después de 6 semanas, el 11,1% tuvo una embriopatía demostrable.

Aunque la conversión precoz de warfarina a heparina parece ser una ventaja convincente para el feto (una pérdida fetal significativamente menor y la abolición aparente de la embriopatía), este beneficio se ve compensado por el mayor riesgo que se confiere a la madre. Se produjeron más del doble de eventos tromboembólicos maternos (ETE) tras la conversión de warfarina a heparina en el primer trimestre (3,9% frente a 9,2%), y el uso de heparina sola provocó ETE hasta en un tercio de los embarazos (aunque este grupo era numéricamente muy pequeño). Del mismo modo, las tasas de mortalidad materna se duplicaron cuando se cambió la warfarina por la heparina en el primer trimestre (1,9% y 4,2%, respectivamente), y se elevaron drásticamente (15,6%) con el uso de heparina sola.

Una revisión de la literatura publicada durante los 10 años siguientes (4 estudios son prospectivos), que comprende 1343 embarazos (el 62% de los cuales fueron anticoagulados con warfarina sola durante todo el tiempo), es la crónica de una historia notablemente similar.8 Las tasas de pérdidas fetales con warfarina sola fueron del 32,9%, disminuyendo al 19,9% con la conversión temprana a heparina (38,8% con heparina sola). La conversión precoz a heparina en el primer trimestre o el uso de heparina durante todo el embarazo evitó de nuevo la embriopatía relacionada con la warfarina, aunque a costa de complicaciones maternas significativamente más frecuentes: la warfarina durante todo el embarazo se asoció a un riesgo del 2,9% de ETE materna y a una incidencia del 1,1% de muerte materna; estos riesgos se duplicaron aproximadamente tras la conversión precoz a heparina (7.1% y 1,7%, respectivamente), y se cuadruplicaron con el uso exclusivo de heparina durante todo el embarazo (13,4% y 4,7%, respectivamente).

En general, dos revisiones sistemáticas de la literatura, una que cubre la era anterior al año 2000 y la segunda, los primeros 10 años del nuevo milenio, informan de resultados casi idénticos a pesar de los supuestos avances en el material de las válvulas protésicas hacia materiales menos trombógenos. Aunque algunos autores afirman que la incidencia del síndrome de warfarina en el feto se ha sobrestimado hasta ahora, son una abrumadora minoría.9 La warfarina proporciona el mayor beneficio tromboprofiláctico a las madres, pero se asocia con tasas apreciables de desgaste fetal y malformaciones congénitas. La conversión de warfarina a heparina en el periodo pivotal anterior a las 6 semanas de gestación reduce las tasas de desgaste fetal y previene las anomalías congénitas atribuibles a la warfarina; sin embargo, esto es a costa de aumentar significativamente el riesgo materno de complicaciones tromboembólicas y muerte, un riesgo que se eleva aún más cuando la heparina se utiliza sola durante todo el embarazo (sin el beneficio de la reducción del desgaste fetal).

Las limitaciones de los datos publicados hasta ahora incluyen la escasez de estudios prospectivos y la información incompleta, en particular en lo que se refiere a los modos de heparinización y su control. Estudios más recientes han informado de un beneficio cuestionable en términos de resultados maternos adversos por el uso de heparina de bajo peso molecular en dosis ajustadas, con una anticoagulación aparentemente terapéutica que no confiere necesariamente protección frente a la ETE en el embarazo.1011 Existe una clara necesidad de realizar más estudios prospectivos bien diseñados en esta área.

Lo anterior enfatiza el desafiante enigma clínico de la anticoagulación en el embarazo y reitera que, incluso con una estrecha vigilancia y un buen cumplimiento, la incidencia de resultados adversos para la madre y el feto sigue siendo alta. Esta población de futuras madres es compleja y heterogénea, con múltiples variables, entre las que destacan la posición y el tipo de válvula protésica, la función cardíaca y la presencia de arritmias, por lo que es probable que un régimen de anticoagulación optimizado en el embarazo se adapte a cada persona. Es común a todos los casos la necesidad de una excelente provisión de información y una clara comunicación entre los profesionales de la salud y los padres, asegurando que las decisiones tomadas con respecto al embarazo en el contexto de la anticoagulación materna, puedan ser totalmente informadas.