Cuando los psiquiatras recetan un antidepresivo típico como Zoloft o Paxil, no esperan que sus pacientes muestren mucha mejoría durante unas semanas. Sin embargo, los ensayos clínicos han demostrado que dosis bajas de un fármaco conocido como ketamina, que se utiliza en dosis más altas como anestésico y se toma de forma recreativa como alucinógeno (a veces llamado “Special K”), pueden aliviar los síntomas de la depresión en cuestión de horas. Ahora, los científicos han descubierto cómo funciona la ketamina en el cerebro. En el proceso, han descubierto una nueva vía molecular implicada en la depresión clínica.
La neurocientífica Lisa Monteggia y sus colegas del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern, en Dallas, comenzaron su trabajo sobre la ketamina verificando lo que otros científicos habían demostrado: 30 minutos después de recibir una dosis de ketamina, los ratones propensos a la depresión muestran un alivio de sus síntomas. Cuando se les introduce en una bañera con agua, los ratones considerados deprimidos abandonan rápidamente los intentos de huida y flotan inmóviles. Después de recibir el tratamiento con ketamina, dichos ratones nadan durante más tiempo en el agua.
El equipo de Monteggia pasó entonces a comprender cómo afecta la droga al cerebro. Los científicos ya sabían que la ketamina se une a, y bloquea, un receptor en el cerebro llamado NMDAR, que desencadena sus efectos anestésicos, por lo que el grupo de Monteggia utilizó otros compuestos para bloquear los NMDAR en los ratones. Como la prueba del agua reveló, la depresión de los animales volvió a disminuir, por lo que los investigadores supieron que los efectos antidepresivos de la ketamina también dependían del NMDAR. A continuación, el equipo estudió cómo cambiaban los niveles de ciertas proteínas en el cerebro cuando se administraba ketamina a los ratones. El bloqueo de los NMDAR con otros compuestos desactiva la producción de algunas proteínas, pero la ketamina hace que las neuronas produzcan más cantidad de una proteína llamada BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), informan los investigadores en la edición de hoy de Nature. Los hallazgos sugieren un nuevo conjunto de moléculas a las que afecta la ketamina y el NMDAR, y eso significa un nuevo conjunto de moléculas implicadas en la depresión.
“No había precedentes de esto”, dice Monteggia. “No teníamos ni idea de por qué bloquear un NMDAR produciría proteínas”. Hay dos formas de activar los NMDAR. Algunos se activan cuando las neuronas específicas se disparan para realizar una tarea, ya sea aprender, memorizar o pensar. Pero otros NMDAR se activan simplemente como ruido de fondo en el cerebro. Los investigadores demostraron que la ketamina no impide que el cerebro active los NMDAR cuando los utiliza para enviar un mensaje específico. Pero sí bloquea la creación de ese ruido de fondo. Aunque los científicos conocen desde hace tiempo el nivel espontáneo de disparos nerviosos de fondo del cerebro, el estudio de Monteggia es el primero que sugiere una relación entre ese ruido de fondo y la depresión.
“Lo que sugerimos es que esta actividad de fondo es importante”, dice Monteggia. Dice que la relación entre los disparos espontáneos de los nervios y la depresión también podría explicar por qué la terapia electroconvulsiva (también conocida como “terapia de electroshock”) alivia la depresión: tal vez la TEC y la ketamina restablezcan la actividad cerebral de fondo. Además, el grupo de Monteggia identificó una nueva molécula que ejerce los efectos de los NMDAR sobre la actividad cerebral espontánea. Cuando los investigadores activan esta proteína, llamada eEF2, en ratones, observan la misma acción antidepresiva de acción rápida. Un fármaco que se dirija a la eEF2 en lugar de a los NMDARs podría tratar la depresión, afirma Monteggia.
Carlos Zárate, psiquiatra del Instituto Nacional de Salud Mental, en Bethesda (Maryland), que dirigió muchos de los estudios iniciales sobre la ketamina como antidepresivo, dice que el estudio va muy lejos al descubrir una nueva vía implicada en la depresión. “Aporta una nueva serie de objetivos para los fármacos que no se había perseguido en absoluto”.
Aunque la ketamina se utiliza para el tratamiento de la depresión a corto plazo en seres humanos, su potencial de abuso hace que los médicos no la receten a largo plazo. Un fármaco que se dirija a la vía de la ketamina de otra manera podría ofrecer antidepresivos sin el mismo potencial de abuso. Las siguientes preguntas, dice Zárate, son si eEF2 es una diana farmacológica segura en humanos y qué otras vías están implicadas en la depresión.