A medida que continúa la propagación mundial del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) -el causante del COVID-19-, aprendemos más sobre los efectos de este nuevo virus.

Para muchos patógenos respiratorios, incluidos los virus de la gripe y los virus sinciciales respiratorios, los ancianos experimentan las formas más graves de la enfermedad y las mayores tasas de mortalidad. Por ejemplo, por cada 10.000 estadounidenses de entre 18 y 49 años, sólo mueren 0,4 personas a causa de la gripe anual. Esa cifra aumenta a 5,9 personas por cada 10.000 para los que tienen entre 65 y 74 años, y a 47,5 personas para los mayores de 74 años. Sin embargo, la mayoría de estas enfermedades también pueden tener predilección por causar enfermedades graves en los más jóvenes.

En este sentido, la COVID-19 es muy diferente. Los datos de una fase relativamente temprana de la pandemia de COVID-19 mostraron una diferencia dramática en las tasas de muertes asociadas a la edad, con una tasa de letalidad del 4,5% para los pacientes de 60 años o más frente a sólo el 1,4% para los menores de 60 años, y los menores de 30 años oscilaron entre cero y el 0,19%.

Immunosenescencia

Somos inmunólogos con programas de investigación dedicados al desarrollo de vacunas. Con la COVID-19 poniendo el foco en los ancianos como la edad demográfica más necesitada de una vacuna, nos hemos sentido obligados a evaluar lo bien que los científicos están haciendo en la adaptación de las estrategias de inmunización para esta población. Nuestra conclusión es que los vacunadores, incluidos nosotros mismos, han fracasado en gran medida a la hora de centrar sus investigaciones en la adaptación de las tecnologías de vacunación para inducir respuestas inmunitarias sólidas en los ancianos.

Un factor crítico que hace que los ancianos sean más susceptibles a las enfermedades infecciosas es lo que los inmunólogos llaman “inmunosenescencia”: la disminución de la funcionalidad del sistema inmunitario a medida que las personas envejecen. Esto también se asocia a un aumento de la incidencia de las enfermedades inflamatorias, ya que el cuerpo de los ancianos tiende a estar en un estado de inflamación crónica de bajo grado. Este “envejecimiento inflamatorio” es una de las razones por las que las personas mayores tienen tendencia a desarrollar formas más graves de enfermedades respiratorias.

El principal problema de la infección por el SARS-CoV-2 es la inflamación de las vías respiratorias, que puede verse exacerbada en personas predispuestas a una potente respuesta inflamatoria.

La inmunosenescencia también provoca una disminución de las respuestas a la vacunación. De hecho, las vacunas anuales contra la gripe son notoriamente menos eficaces en los ancianos. Este fenómeno es muy importante en el contexto de los enormes esfuerzos y fondos que se están invirtiendo en todo el mundo en el desarrollo ultrarrápido de vacunas para la COVID-19.

El hecho de que las personas mayores no respondan bien a las inmunizaciones se ha ignorado en gran medida en la mayoría de los debates sobre las vacunas contra la COVID-19, a pesar de que éste es el grupo más necesitado. La mayor parte de la experiencia de la comunidad científica en el desarrollo de vacunas para cualquier enfermedad se ha centrado en la vacunación de los relativamente jóvenes.

Ratones jóvenes y humanos ancianos

He aquí un ejercicio interesante para las personas que lean este artículo: busquen todos los artículos de investigación originales que puedan sobre el tema del desarrollo de vacunas que hayan utilizado modelos animales (podría ser para cualquier enfermedad). A continuación, busquen en la subsección de la sección “materiales y métodos” y comprueben la edad de los animales. Nos sorprendió lo que encontramos.

Los ratones son los animales más utilizados en la investigación preclínica de vacunas y la inmensa mayoría de ellos tienen 12 semanas o menos. Esto equivale a personas de 20 años o menos. Es comparativamente mucho más raro que en los estudios se utilicen ratones inmunosenescentes de al menos 18 meses de edad y equivalentes a un humano de edad avanzada.

Los estudios translacionales que toman descubrimientos preclínicos prometedores y los trasladan a los ensayos clínicos suelen utilizar primates no humanos, como los macacos Rhesus. En la mayoría de los casos, éstos tienen entre tres y seis años de edad, lo que equivale a un adolescente o un adulto joven. La misma tendencia se aplica a todos los demás animales utilizados en la investigación de vacunas.

Los ensayos clínicos en fase inicial se centran en la seguridad, no en la eficacia de las vacunas. Por lo tanto, demasiadas vacunas nunca se prueban en el contexto de sistemas inmunitarios envejecidos hasta los ensayos clínicos de fase 2 y 3. El momento de descubrir que una vacuna no funciona bien en el contexto de la inmunosenescencia no es en esta fase extremadamente tardía, cuando ya es demasiado tarde para solucionar el problema. Estas pruebas deberían comenzar en la fase preclínica, donde se puede seguir un proceso iterativo para adaptar una vacuna a un sistema inmunitario senescente.

Es interesante que muchos proveedores comerciales de animales criados para la investigación no tengan inventarios adecuados de animales viejos. Es preocupante que la mayoría de los ratones viejos que están disponibles sean de la cepa C57BL/6. Esta es la cepa más comúnmente utilizada en la investigación, y se sabe que tiene un sistema inmunológico con un fuerte sesgo hacia respuestas efectivas contra los virus.

Intrigantemente, los ratones envejecidos experimentan una forma más grave de SARS después de la infección, similar a la de los humanos ancianos. El uso excesivo de ratones jóvenes con sistemas inmunitarios óptimos para las respuestas antivirales, y que experimentan una enfermedad menos grave, podría sesgar los resultados de manera que se sobreestimara el potencial de las vacunas para funcionar bien en los ancianos.

Desarrollar vacunas para un grupo demográfico clave

Las personas de 65 años o más sufren los casos más graves de COVID-19 y tienen la mayor tasa de mortalidad asociada. Si el objetivo es que las vacunas contra el COVID-19 estén listas para su uso público a principios de 2021, las únicas que tienen una oportunidad son las que se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Es probable que la mayoría de ellas no se hayan sometido a una optimización preclínica para una población de edad avanzada, lo que significa que estas vacunas COVID-19 de primera generación pueden tener un mal rendimiento en las personas que más las necesitan.

Para la pandemia de COVID-19, es demasiado tarde para volver atrás e incorporar estas consideraciones en las pruebas preclínicas. Sin embargo, es imperativo que los investigadores que aún se encuentran en la fase preclínica incorporen pruebas cara a cara de sus candidatas a vacunas en animales jóvenes frente a los envejecidos y desarrollen estrategias para optimizarlas en estos últimos. Esto ayudará al mundo a prepararse para el próximo brote de un peligroso coronavirus.

Por otra parte, la atención a los ancianos debería incorporarse a otros programas de desarrollo de vacunas, incluidos los destinados a tratar los cánceres, cuya incidencia es mayor en las personas mayores.

Existen estrategias viables para mejorar la eficacia de las vacunas en las personas mayores, incluyendo cambios en las formulaciones, las dosis y las vías de administración. Sin embargo, se necesita mucho tiempo y modelos animales adecuados para llevar a cabo esta investigación. Es posible que los ancianos necesiten regímenes de vacunación fundamentalmente diferentes a los de los jóvenes.

Aunque unos pocos investigadores realizan estudios de vacunas en animales viejos, las consideraciones para los ancianos deben ser adoptadas por muchos más vacunadores. Esto es de creciente importancia para los países con poblaciones envejecidas. Esto significará cambiar la filosofía actual del campo del desarrollo de vacunas e incorporar la edad como una variable crítica.