FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Concentrações aumentadas de hormônios incrementais como peptídeo 1 tipo glucagon (GLP-1) e insulinotropipéptido dependente do glucose-dependente (GIP) são liberados na corrente sanguínea a partir do intestino delgado em resposta às refeições. Estes hormônios causam liberação de insulina das células pancreáticasbeta de forma dependente do glucose-dependente, mas são inativados pela enzima dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) em minutos. A GLP-1 também reduz a secreção glucagonal das células alfa pancreáticas, reduzindo a produção de glicose hepática. Em pacientes com diabetes tipo 2, as concentrações de GLP-1 são reduzidas, mas a resposta da insulina à GLP-1 é preservada. A alogliptin é um inibidor da DPP-4 que retarda a inativação dos hormônios incrementais, aumentando assim suas concentrações na corrente sanguínea e reduzindo as concentrações de glicose em jejum e pós-prandial de forma dependente do glucose-dependente em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A alogliptin liga-se seletivamente e inibe a DPP-4, mas não a DPP-8 ou DPP-9atividade in vitro, em concentrações próximas às exposições terapêuticas.

Farmacodinâmica

Dose única de administração de NESINA a indivíduos saudáveisresultados em um pico de inibição de DPP-4 dentro de duas a três horas após a dosagem. A inibição do pico de DPP-4 excedeu 93% em doses de 12,5 mg a 800 mg. A inibição do DPP-4 permaneceu acima de 80% em 24 horas para doses iguais ou superiores a 25 mg. O pico e a exposição total durante 24 horas à GLP-1 ativa foram três a quatro vezes maiores com NESINA (nas doses de 25 a 200 mg) do que o placebo. Em um estudo de 16 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, o NESINA 25 mgdemonstrou diminuições no glucagon pós-prandial enquanto aumentava os níveis de GLP-1 pós-prandialativa em comparação com placebo durante um período de oito horas após uma refeição padronizada. Não está claro como esses achados se relacionam com mudanças no controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo, NESINA 25 mg demonstrou diminuições na glicose pós-prandial de duas horas em comparação com placebo (-30 mg/dL versus 17 mg/dL, respectivamente).

A administração de doses múltiplas de alogliptin em pacientes com diabetes tipo 2 também resultou em um pico de inibição da DPP-4 em um total de duas horas e excedeu 93% em todas as doses (25 mg, 100 mg e 400 mg) após dose única e após 14 dias de dosagem única diária. Nestas doses de NESINA, a inibição de DPP-4 permaneceu acima de 81% às 24 horas após 14 dias de dosagem.

Eletrofisiologia Cardíaca

Num estudo randomizado, controlado por placebo, com quatro braços, em grupo paralelo, 257 sujeitos foram administrados alogliptin 50 mg, alogliptin 400 mg, moxifloxacina 400 mg ou placebo uma vez ao dia, num total de sete dias. Nenhum aumento no QT corrigido (QTc) foi observado com qualquer dose dealogliptin. Na dose de 400 mg, os picos de concentração plasmática de alogliptin foram19 vezes maiores que os picos de concentração seguindo a dose clínica máxima recomendada de 25 mg.

Farmacocinética

A farmacocinética da NESINA tem sido estudada em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2. Após a administração de uma única dose oral de até 800 mg em indivíduos saudáveis, o pico de concentração plasmática (Tmax mediano) ocorreu uma a duas horas após a dosagem. Na dose clínica máxima recomendada de 25 mg, a NESINA foi eliminada com meia-vida médiaterminal (T½) de aproximadamente 21 horas.

Após a administração de doses múltiplas até 400 mg por 14 dias em pacientes com diabetes tipo 2, o acúmulo de alogliptino foi mínimo com aumento da exposição total e pico (ou seja, Cmax) de alogliptino de 34% e 9%, respectivamente. A exposição total e de pico à alogliptin aumentou proporcionalmente em doses únicas e em doses múltiplas de alogliptin, variando de 25 mg a 400 mg. O coeficiente de variação intersubjetivo para a AUC de alogliptin foi de 17%. A farmacocinética da NESINA também se mostrou semelhante em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da NESINA é de aproximadamente 100%. A administração de NESINA com uma refeição rica em gorduras resulta em nenhuma mudança significativa na exposição total e no pico de exposição à alogliptin. Portanto, NESINA pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

Segundo uma única infusão intravenosa de 12,5 mg dealogliptin para indivíduos saudáveis, o volume de distribuição durante a fase terminal foi de 417 L, indicando que a droga está bem distribuída nos tecidos.

Alogliptin está 20% ligada a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Alogliptin não sofre metabolismo extenso e 60% a 71% da dose é excretada como droga inalterada na urina.

Dois metabolitos menores foram detectados após a administração de uma dose oral de alogliptin, Ndemetilada, M-I(menos de 1% do composto parenteral) e N-acetilada, M-II (menos de 6% do composto parenteral). M-I é um metabolito ativo e é um inibidor do DPP-4 semelhante à molécula mãe; M-II não exibe nenhuma atividade inibitória em direção ao DPP-4 ou outras enzimas relacionadas ao DPP. Dados in vitro indicam que CYP2D6 e CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado da alogliptin.

Alogliptin existe predominantemente como o (R)-enantiômero(mais de 99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo para o (S)-enantiômero.O (S)-enantiômero não é detectável na dose de 25 mg.

Excreção

A via primária de eliminação da radioatividade derivada da alogliptina ocorre via excreção renal (76%) com 13% recuperada nas fezes, alcançando uma recuperação total de 89% da radioatividade administrada. O clearance renal da alogliptin (9,6 L/h) indica alguma secreção renal ativa e clearance sistêmico foi de 14,0 L/h.

Populações Especiais

Imparidade Renal

Um estudo de dose única, aberto, foi realizado para avaliar a farmacocinética da alogliptin 50 mg em pacientes com insuficiência renal crônica em comparação com indivíduos saudáveis.

Em pacientes com comprometimento renal leve (creatininineclearance ≥60 a <90 ml/min), foi observado um aumento aproximado de 1,2 vezes na AUC plasmática de alogliptin. Como aumentos desta magnitude não são considerados clinicamente relevantes, não é recomendado o ajuste da dose para pacientes com comprometimento mildrenal.

Em pacientes com comprometimento renal moderado (CrCl≥30 a <60 mL/min), um aumento aproximado de duas vezes na AUC plasmática dealogliptin foi observado. Para manter exposições sistêmicas semelhantes da NESINA a estes com função renal normal, a dose recomendada é de 12,5 mg uma vez por dia em pacientes internados com insuficiência renal moderada.

Em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl ≥15to <30 mL/min) e doença renal em estágio terminal (DREE) (CrCl <15 mL/min ou diálise de orrequite), foi observado um aumento aproximado de três e quatro vezes na AUC plasmática de alogliptino, respectivamente. A diálise removeu aproximadamente 7% da droga durante uma sessão de três horas de diálise. A NESINA pode ser administrada sem considerar o tempo da diálise. Para manter as exposições sistêmicas do NESINA semelhantes às dos pacientes com função renal normal, a dose recomendada foi de 6,25 mg uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal grave, bem como em pacientes internados com DREE que necessitaram de diálise.

Imparidade hepática

A exposição total à alogliptin foi aproximadamente 10% menor e a exposição máxima foi aproximadamente 8% menor em pacientes com hepaticimetria moderada (Child-Pugh Grade B) em comparação com indivíduos saudáveis. A magnitude destas reduções não é considerada clinicamente significativa. Os pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh Grade C) não foram estudados. Cuidado ao administrar NESINA a pacientes com doença hepática .

Gênero

Não é necessário ajuste da dose de NESINA com base no gênero. O sexo não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da alogliptin.

Geriatria

Não é necessário nenhum ajuste da dose de NESINA com base na idade.A idade não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética daalogliptin.

Pediatria

Estudos caracterizando a farmacocinética de pacientes pediátricos com alogliptinina não foram realizados.

Raça

Não é necessário ajuste da dose de NESINA com base na raça.Raça (Branca, Negra e Asiática) não teve nenhum efeito clinicamente significativo na farmacocinética da alogliptin.

Interacções com drogas

Avaliação in vitro das interacções medicamentosas

Estudos in vitro indicam que a alogliptin não é nem um indutor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, nem um inibidor de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes.

Na Vivo Avaliação das interações medicamentosas

Efeitos da alogliptin na farmacocinética de outros medicamentos

Em estudos clínicos, a alogliptin não aumentou significativamente a exposição sistêmica aos seguintes medicamentos que são metabolizados por isozimas de CYP ou excretados inalterados na urina (Figura 1). Nenhum ajuste da dose deNESINA é recomendado com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos descritos.

Figura 1: Efeito da Alogliptin na exposição farmacocinética a outros medicamentos

*Algarfarina foi administrada uma vez ao dia com uma dose estável no intervalo de 1 mg a 10 mg. A alogliptin não teve efeito significativo no tempo de protrombina (TP) ou na relação normalizada internacional (INR).
**Cafeína (substrato 1A2), tolbutamida (substrato 2C9), dextrometorfano (substrato 2D6), midazolam (substrato 3A4) e fexofenadina (substrato P-gp) foram administrados como coquetel.

Efeitos de outras drogas na farmacocinética da alogliptin

Não há alterações clinicamente significativas na farmacocinética da alogliptin quando a NESINA é administrada concomitantemente com as drogas descritas abaixo (Figura 2).

Figura 2: Efeito de Outros Medicamentos na Exposição Farmacocinética da Alogliptin

Estudos Clínicos

NESINA tem sido estudada como monoterapia e em combinação com metformina, uma sulfonilureia, uma tiazolidinização (sozinha ou incombinada com metformina ou uma sulfonilureia) e insulina (sozinha ou incombinada com metformina).

Um total de 14.053 pacientes com diabetes tipo 2 foram randomizados em 11 estudos duplo-cego, placebo- ou de segurança clínica controlada e eficaz realizados para avaliar os efeitos do NESINA no controle glicêmico. A distribuição racial dos pacientes expostos aos medicamentos em estudo foi de 70% Caucasianos, 17% Asiáticos, 6% Negros e 7% de outros grupos raciais. A distribuição étnica foi de 30% de hispânicos. Os pacientes tinham uma idade média geral de 57 anos (variação de 21 a 91 anos).

Em pacientes com diabetes tipo 2, o tratamento com NESINA produziu melhorias clinicamente significativas e estatisticamente significativas na hemoglobina A1c (A1C) em comparação ao placebo. Como é típico em ensaios de agentes para diabetes tipo 2, a redução média da A1C com NESINA parece estar relacionada ao grau de elevação da A1C na linha de base.

NESINA teve alterações semelhantes da linha de base em lipidscomparação sérica com placebo.

Patientes com controle glicêmico inadequado na dieta e exercício

Um total de 1768 pacientes com diabetes tipo 2 participaram de três estudos duplo-cego para avaliar a eficácia e segurança da NESINA em pacientes com controle glicêmico inadequado na dieta e exercício.Todos os três estudos tiveram um período de quatro semanas, mono-cego e placebo, seguido de um período de tratamento randomizado de 26 semanas. Os pacientes que não alcançaram as metas hiperglicêmicas prespecificadas durante os períodos de tratamento de 26 semanas receberam terapia de resgate glicêmico.

Em um estudo de 26 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, atotal de 329 pacientes (linha de base A1C média = 8%) foram randomizados para receber 12,5 mg de NESINA, 25 mg de NESINA ou placebo uma vez ao dia. O tratamento com NESINA 25 mgresulted em melhorias estatisticamente significativas a partir da linha de base em A1C e glicose plasmática (FPG) comparado com placebo na semana 26 (Tabela 3). Um total de 8% dos pacientes que receberam NESINA 25 mg e 30% dos que receberam terapia de resgate glicêmico com placebo.

Improvações na A1C não foram afetadas por gênero, idade, índice de massa corporal orbaseline (IMC).

A variação média do peso corporal com NESINA foi semelhante ao placebo.

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos na Semana 26 em um Estudo de Monoterapia Controlada com NESINA*

Em um estudo de 26 semanas, duplo-cego, ativo-controlado, atotal de 655 pacientes (média A1C da linha de base = 8.8%) foram randomizados para receber NESINA 25 mg isoladamente, pioglitazona 30 mg isoladamente, NESINA 12,5 mg com pioglitazona 30 mg ou NESINA 25 mg com pioglitazona 30 mg uma vez ao dia. A coadministração de NESINA25 mg com pioglitazona 30 mg resultou em incrementos estatisticamente significantes da linha de base em A1C e FPG em comparação com a NESINA 25 mg sozinha e a topioglitazona 30 mg sozinha (Tabela 4). Um total de 3% dos pacientes que receberam NESINA 25 mg coadministrados com pioglitazona 30 mg, 11% dos que receberam NESINA 25 mg sozinhos e 6% dos que receberam pioglitazona 30 mg sozinhos necessitaram de resgate glicêmico.

Improvações na A1C não foram afetadas por sexo, orbaseline de idade IMC.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre apioglitazona sozinha e a NESINA quando coadministrada com pioglitazona.

Tabela 4: Parâmetros glicêmicos na Semana 26 em um Estudo Ativo-Controlado de NESINA, Pioglitazona e NESINA em Combinação com Pioglitazona*

Em um estudo de 26 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, atotal de 784 pacientes inadequadamente controlados em dieta e exercício físico isolado (linha de base média A1C = 8.4%) foram randomizados para um dos sete grupos de tratamento: placebo; metformina HCl 500 mg ou metformina HCl 1000 mg duas vezes ao dia; NESINA 12,5 mg duas vezes ao dia; NESINA 25 mg diariamente; ou NESINA 12,5 mg em combinação com metformina HCl 500 mg ou metformina HCl 1000 mg duas vezes ao dia. Ambas as armas de tratamento de coadministração (NESINA 12,5 mg + metformina HCl 500 mg e NESINA 12,5 mg + metformina HCl1000 mg) resultaram em melhorias estatisticamente significativas na A1C e FPG quando comparadas com seus respectivos regimes individuais de alogliptin e componentes de metformina (Tabela 5). Os braços de tratamento de coadministração demonstraram melhorias na glicose de duas horas pós-prandial (PPG) em comparação com a NESINA sozinha ou metformina sozinha (Tabela 5). Um total de 12,3% dos pacientes que receberam NESINA 12,5 mg + metformina HCl 500mg, 2,6% dos pacientes que receberam NESINA 12,5 mg + metformina HCl 1000 mg, 17,3% dos pacientes que receberam NESINA 12,5 mg, 22,9% dos pacientes que receberam metformina HCl 500 mg, 10,8% dos pacientes que receberam metformina HCl 1000 mg e 38,7% dos pacientes que receberam placebo necessitaram de resgate glicêmico.

Improvimentos no A1C não foram afetados por sexo, idade, raça ou IMC de base. A diminuição média do peso corporal foi semelhante entre a metformina sozinha e a NESINA quando coadministrada com a metformina.

Tabela 5: Parâmetros glicêmicos na semana 26 para NESINA e Metformina sozinha e em combinação em pacientes com diabetes tipo 2

Terapia de combinação

Terapia de adição à Metformina

Um total de 2081 pacientes com diabetes tipo 2 participaram em dois estudos de 26 semanas, duplo-cego e placebocontrolados para avaliar a eficácia e segurança da NESINA como terapia de adição à metformina. Nos bothstudies, os pacientes foram inadequadamente controlados em metformina na dose de pelo menos 1500 mg por dia ou na dose máxima tolerada. Todos os pacientes entraram em um período de quatro semanas, com um único placebo cego, antes da randomização. Os pacientes que não atingiram as metas hiperglicêmicas pré-estabelecidas durante os 26 períodos de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

Na primeira semana do estudo controlado por placebo, um total de 527 pacientes já em metformina (linha de base A1C média = 8%) foram randomizados para receber 12,5 mg de NESINA, 25 mg de NESINA ou placebo. Os pacientes foram mantidos com uma dose estável de metformina (dose mediana = 1700 mg) durante o período de tratamento.NESINA 25 mg em combinação com metformina resultou em melhorias estatisticamente significativas em relação à linha de base na A1C e FPG na semana 26, quando comparada ao placebo (Tabela 6). Um total de 8% dos pacientes que receberam NESINA 25 mg e 24% dos pacientes que receberam placebo necessitaram de resgate glicêmico.

Improvações na A1C não foram afetadas por sexo, idade, IMC basal ou dose de metformina basal.

A diminuição média do peso corporal foi semelhante entre NESINA e placebo quando administrada em combinação com metformina.

Tabela 6: Parâmetros glicêmicos na semana 26, em um Estudo de NESINA como Add-On Therapy to Metformin*

Na segunda semana 26, estudo duplo-cego, placebo-controlado, um total de 1554 pacientes já em metformina (linha de base A1C média = 8.5%)foram randomizados para um dos 12 grupos de tratamento duplo-cego: placebo; 12,5 mg ou 25 mg de NESINA isoladamente; 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona isoladamente; ou 12,5 mg ou 25 mg de NESINA em combinação com 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona.os pacientes foram mantidos em dose estável de metformina (dose mediana = 1700 mg)durante o período de tratamento. A coadministração de NESINA e pioglitazoneprocedeu melhorias estatisticamente significativas na A1C e FPG em relação ao placebo, à NESINA sozinha ou à pioglitazona sozinha quando adicionada à metforminoterapia de fundo (Tabela 7, Figura 3). Além disso, as melhorias da A1C básica foram comparáveis entre a NESINA sozinha e a pioglitazona sozinha (15 mg, 30 mg e 45 mg) na Semana 26. Um total de 4%, 5% ou 2% dos pacientes que receberam NESINA 25 mg com 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona, 33% dos pacientes que receberam placebo, 13% dos pacientes que receberam NESINA 25 mg e 10%, 15% ou 9% dos pacientes que receberam pioglitazona15 mg, 30 mg ou 45 mg sozinhos necessitaram de resgate glicêmico.

Improvações na A1C não foram afetadas por sexo, orbaseline de idade IMC.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre a pioglitazona sozinha e a NESINA quando coadministrada com pioglitazona.

Quadro 7: Parâmetros glicêmicos em um estudo de 26 semanas de NESINA, Pioglitazona e NESINA em combinação com Pioglitazona quando adicionada aMetformina*

Figure 3: Mudança da linha de base em A1C na semana 26 comNESINA e Pioglitazona Sozinha e NESINA em Combinação com Pioglitazona Quando Adicionada à Metformina

Adicionada à Terapia com Thiazolidinedione

Em uma semana 26, estudo controlado por placebo, um total de 493 pacientes inadequadamente controlados em um thiazolidinedione sozinho ou em combinação com metformina ou uma sulfonilureia (10 mg) (média A1C = 8%) foram randomizados para receber NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos em dose estável de pioglitazona (dose mediana = 30 mg) durante o período de tratamento; aqueles que também foram previamente tratados com metformina (dose mediana = 2000mg) ou sulfonilureia (dose mediana = 10 mg) antes da randomização foram mantidos na terapia de combinação durante o período de tratamento. Todos os pacientes entraram em um período de quatro semanas, com um único placebo cego, antes da torandomicização. Os pacientes que não atingiram a meta hiperglicêmica pré-especificada durante o período de tratamento de 26 semanas receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de NESINA 25 mg uma vez por dia à pioglitazoneterapia resultou em melhorias estatisticamente significativas em relação à linha de base na A1C e FPG na Semana 26, em comparação com placebo (Tabela 8). Um total de 9% dos pacientes que receberam NESINA 25 mg e 12% dos pacientes que receberam placebo necessitaram de glicemia.

Improvações na A1C não foram afectadas pelo sexo, idade, IMC basal ou dose de pioglitazona basal.

Foram observadas reduções clinicamente significativas na A1C com NESINA em comparação com placebo, independentemente de os sujeitos estarem recebendo metformina ou sulfonilureia compatível (-0,2% placebo versus -0,9% NESINA)terapia ou pioglitazona isoladamente (0% placebo versus -0,52% NESINA).

O aumento médio no peso corporal foi semelhante entre NESINA e placebo quando administrado em combinação com pioglitazona.

Tabela 8: Parâmetros glicêmicos em 26 semanas, estudo placebo-controlado da NESINA como terapia de adição à pioglitazona*

Terapia combinada com pioglitazona e metformina

Em 52 semanas, estudo ativo-comparador, um total de 803 pacientes inadequadamente controlados (linha de base A1C média = 8.2%) em um regime atual de pioglitazona 30 mg e metformina pelo menos 1500 mg por dia ou na dose máxima tolerada foram aleatorizados para receber a adição de NESINA25 mg ou a titulação de pioglitazona 30 mg a 45 mg após um período de quatro semanas, com placebo mono-cego. Os pacientes foram mantidos com uma dose estável de metformina (dose mediana = 1700 mg). Os pacientes que não atingiram as metas pré-especificadas de hiperglicemia durante o período de tratamento de 52 semanas receberam terapia de glicemia.

Em combinação com pioglitazona e metformina, a NESINA 25mg mostrou ser estatisticamente superior na redução da A1C e FPG em comparação com a titulação da pioglitazona de 30 mg a 45 mg na semana 26 e na semana 52 (Tabela 9; resultados mostrados apenas para a semana 52). Um total de 11% dos pacientes no grupo de tratamento NESINA 25mg e 22% dos pacientes no grupo de pioglitazona de up-titration requereram resgate glicêmico.

Improvements in A1C were not affected by gender, age,race or baseline BMI.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante nos braços de tratamento de bothtreatment.

Tabela 9: Parâmetros glicêmicos em 52 semanas, Estudo Ativo-Controlado da NESINA como Terapia Combinada Add-On para Metformina e Pioglitazona*

Terapia Adicional à Sulfonilureia

Em 26 semanas, estudo placebo-controlado, um total de 500 pacientes inadequadamente controlados em uma sulfonilureia (linha de base A1C média = 8.1%)foram randomizados para receber 12,5 mg de NESINA, 25 mg de NESINA ou placebo. Os pacientes foram mantidos com uma dose estável de glicolida (dose mediana = 10 mg) durante o período de tratamento. Todos os pacientes entraram em um período de quatro semanas, mono-cego, placeborun-in antes da randomização. Os pacientes que não atingiram as metas pré-especificadas de hiperglicemia durante o período de tratamento de 26 semanas receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de NESINA 25 mg à terapia com glicosilidrato foi submetida a melhorias estatisticamente significativas a partir da linha de base em A1C na Semana26 quando comparada ao placebo (Tabela 10). As melhorias na FPG observadas com o NESINA 25 mg não foram estatisticamente significativas quando comparadas com placebo. Um total de 16% dos pacientes que receberam NESINA 25 mg e 28% dos que receberam resgate glicêmico placeborequisitado.

Improvações na A1C não foram afetadas por sexo, idade, IMC basal ou dose de glicolida basal.

A variação média do peso corporal foi semelhante entre NESINA e placebo quando administrado em combinação com glicolida.

Tabela 10: Parâmetros glicêmicos em um estudo de 26 semanas, placebo-controlado da NESINA como terapia de adição à glicolida*

Terapia de adição à insulina

Em um estudo de 26 semanas, placebo-controlado, um total de 390 pacientes inadequadamente controlados apenas com insulina (42%) ou em combinação com ahmetformina (58%) (linha de base A1C média = 9.3%) foram randomizados para receber NESINA12,5 mg, NESINA 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos com insulinregimen (mediana da dose = 55 UI) após a randomização e aqueles previamente tratados com insulina em combinação com metformina (mediana da dose = 1700 mg) continuaram com o regime de combinação durante o período de tratamento. Os pacientes que não atingiram as metas pré-especificadas de hiperglicemia durante o período de tratamento de 26 semanas receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de NESINA 25 mg uma vez por dia à insulinoterapia resultou em melhorias estatisticamente significativas em relação à linha de base na A1C e FPG na Semana 26, quando comparada ao placebo (Tabela 11). Um total de 20% dos pacientes que receberam NESINA 25 mg e 40% dos que receberam placebo necessitaram de resgate glicêmico.

Improvações na A1C não foram afetadas por sexo, idade, IMC basal ou dose de insulina basal. Foram observadas reduções clinicamente significativas na A1C com NESINA em comparação com placebo, independentemente de os sujeitos terem recebido metformina e insulina concomitantemente (-0,2% placebo versus -0,8% NESINA) ou insulina isoladamente (0,1% placebo versus -0,7% NESINA).

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre NESINA e placebo quando administrado em combinação com insulina.

Tabela 11: Parâmetros glicêmicos em um Estudo de 26 semanas, placebo-controlado da NESINA como terapia de adição à insulina*

Ensaio de Segurança Cardiovascular

Um ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de resultados cardiovasculares (EXAMINE) foi conduzido para avaliar o risco cardiovascular da NESINA. O estudo comparou o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) entre NESINA (N=2701) e placebo (N=2679) quando adicionado às terapias standardof care para diabetes e doença vascular aterosclerótica (ASCVD), HbA1c >6,5%) e tinham sido hospitalizados para um evento de síndrome coronária aguda (por exemplo, infarto agudo do miocárdio ou angina instável que requereu hospitalização) 15 a 90 dias antes da torandomicização. A dose de NESINA foi baseada na estimativa da função renal na linha de base por dose e recomendações de administração. O tempo médio entre um evento agudo de síndrome coronariana e a randomização foi de aproximadamente 48 dias.

A idade média da população foi de 61 anos. A maioria dos pacientes eram do sexo masculino (68%), caucasianos (73%) e foram recrutados de fora dos Estados Unidos (86%). Os pacientes asiáticos e negros contribuíram com 20% e 4% da população total, respectivamente. Na época da randomização, os pacientes tinham adiagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 por aproximadamente 9 anos, 87% tinham infarto do miocárdio aprior e 14% eram tabagistas atuais. Hipertensão arterial (83%) e insuficiência renal (27% com eGFR ≤60 ml/min/1,73 m²) eram condições prevalentes de mórbida. O uso de medicamentos para tratar diabetes (por exemplo, metformina73%, sulfonilureia 54%, insulina 41%), e ASCVD (por exemplo, estatina 94%, aspirina 93%, bloqueador do sistema renina-angiotensina 88%, beta-bloqueador 87%) foi semelhante entre pacientes aleatorizados à NESINA e placebo na linha de base. Durante o estudo, os medicamentos para o tratamento da diabetes e da ASCVD puderam ser ajustados para assegurar o cuidado destas condições, seguindo as recomendações do padrão de cuidados estabelecido pelas diretrizes locais.

O desfecho primário no EXAMINE foi o tempo para a primeira ocorrência de um MACE definido como o composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (IM), ou acidente vascular cerebral não fatal. O estudo foi projetado para excluir uma margem de risco pré-especificada de 1,3 para a razão de risco de EMACE. A exposição temática ao medicamento em estudo foi de 526 dias e 95% dos pacientes foram seguidos para a conclusão do estudo ou morte.

Tabela 12 mostra os resultados do estudo para o desfecho primário do MACEcomposto e a contribuição de cada componente para o desfecho primário do MACE. O limite superior do intervalo de confiança foi 1,16 e excluída margem de risco maior que 1,3,

Quadro 12: Pacientes com MACE no EXAMINO

A probabilidade de evento cumulativo baseado em Kaplan-Meier está representada na Figura 4 para o tempo até a primeira ocorrência do desfecho primário composto de MACE por braço de tratamento. As curvas para placebo e NESINA se sobrepõem ao longo da duração do estudo. A incidência observada de MACE mais alto nos primeiros 60 dias após a randomização em ambos os braços de tratamento(14,8 MACE por 100 PY), diminuiu do dia 60 até o final do primeiro ano (8,4 por 100 PY) e foi menor após um ano de seguimento (5,2 por 100 PY).

Figura 4: Taxa Cumulativa de MACE observada no EXAMINO

A taxa de morte por todas as causas foi semelhante entre os braços de tratamento com 153 (3,6 por 100 PY) registrados entre os pacientes aleatorizados para NESINA e173 (4,1 por 100 PY) entre os pacientes aleatorizados para placebo. Um total de 112 óbitos (2,9 por 100 PY) entre pacientes no NESINA e 130 entre pacientes no placebo (3,5 por 100 PY) foram julgados como mortes cardiovasculares.