O baixo nível de vitamina D é um marcador de saúde precária, ou uma causa?

A vitamina D é há muito reconhecida pelo seu papel na manutenção da boa saúde esquelética tanto em adultos como em crianças, incluindo a rápida acumulação de minerais ósseos em bebés e a prevenção de raquitismo em crianças e osteomalacia em adultos . Estudos sugerem que a vitamina D, uma hormona essencial ingerida através da dieta (alimentos e suplementos) ou sintetizada na pele quando exposta à radiação UV-B, regula o metabolismo do cálcio, fósforo e ossos, promove a força muscular esquelética, inibe a proliferação celular, promove a diferenciação celular, reduz a inflamação, modula o sistema renina-angiotensina e influencia o metabolismo da glicose. A vitamina D obtida a partir das fontes acima é a biologicamente inativa e após sofrer as primeiras reações de hidroxilação enzimática no fígado forma 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), um produto intermediário que é armazenado e circulado. Apenas uma pequena fracção de 25(OH)D é então convertida para a hormona fisiologicamente activa, o calcitriol (1,25-di-hidroxivitamina D), após a segunda reacção no rim. Embora as pessoas que vivem em baixas latitudes (por exemplo, grandes partes da Ásia e África) estejam expostas à luz solar abundante e devam, portanto, em teoria, ter baixo risco de deficiência de vitamina D e morbidades relacionadas, as evidências, no entanto, sugerem o contrário; estudos anteriores relataram alta prevalência de deficiência de vitamina D nessas regiões, provavelmente contribuídas por outros fatores, incluindo a pele, exposição limitada ao ar livre, dieta vegetariana e programas de fortificação alimentar com vitamina D mal implementados (ou falta deles). Estima-se em todo o mundo que até um bilhão de crianças e adultos apresentam deficiência de vitamina D (plasma 25(OH)D <20 ng-mL-1, sendo a concentração preferida de 25(OH)D de 40-60 ng-mL-1) . Muitos países desenvolvidos, incluindo Canadá e EUA, têm fortificado o leite com Vitamina D para manter o nível recomendado de ingestão diária de vitamina D . Mesmo assim, há uma preocupação crescente na Europa de que a alta prevalência de baixa ingestão de vitamina D está causando deficiência de vitamina D.

Mais recentemente, um grande número de estudos epidemiológicos relatou que a vitamina D pode ter efeitos extraesqueléticos tais que a insuficiência de vitamina D pode estar associada a riscos acrescidos de infecções e doenças respiratórias, câncer, doenças cardiovasculares, distúrbios autoimunes, diabetes, demência, depressão e resultados adversos da gravidez . Compreensivelmente, estas descobertas têm gerado um interesse considerável nas últimas décadas na comunidade médica e mesmo no público, uma vez que um número crescente de pessoas (possivelmente encorajadas pela mídia ou anúncios) compra suplementos sem saber se eles são deficientes ou não. Acredita-se que a vitamina D tem importantes propriedades antiproliferativas e de prodiferenciação. Um ensaio randomizado controlado (ECR) que utilizou uma dose elevada (1000 UI por dia) de vitamina D mostrou um grande efeito benéfico (redução de 60%) no cancro incidente . No entanto, as diretrizes predominantes sugerem que a dose diária em indivíduos idosos não deve exceder 3000 UI e os níveis séricos de 25(OH)D não mais que 40-45 ng-mL-1 (100-112 nmol-L-1) . Há também uma preocupação genuína de que o aumento do nível de vitamina D pelo aumento da exposição à luz solar ou bronzeamento UV-B é mais provável que aumente o fotoenvelhecimento da pele e a carcinogênese. Estudos observacionais também demonstraram uma relação entre um nível suficiente de vitamina D e um menor risco de cancro, incluindo cancro do pulmão. Apesar dos devidos cuidados para melhorar a concepção e análise dos estudos observacionais (controlando para todos os potenciais confundidores conhecidos) a causa inversa e a confusão não-medida não pode ser completamente descartada, conduzindo a resultados tendenciosos e espúrios. A randomização Mendeliana, com a capacidade de inferir a causalidade, tornou-se assim o método de escolha na análise de dados observacionais .

Neste número do European Respiratory Journal, Sun et al. relatam resultados prospectivos em relação à vitamina D e ao câncer de pulmão utilizando uma abordagem de randomização Mendeliana. O estudo acompanhou 54 580 indivíduos (≥20 anos de idade na linha de base) da segunda pesquisa do Nord-Trondelag Health Study (HUNT2) para uma mediana de 18 anos, durante a qual foram documentados 676 casos de câncer de pulmão incidentes. Aproximadamente 10% dos participantes (n=5546) foram seleccionados aleatoriamente para a medição do soro 25(OH)D. Três polimorfismos de nucleotídeos simples (rs2282679 (GC), rs12785878 (NADSYN1/DHCR7), rs10741657 (CYP2R1)), localizados nos genes para a síntese e metabolismo da vitamina D ou próximos e identificados a partir de dois estudos de associação anteriores de genoma foram usados para criar escores de alelo. Em contraste com duas meta-análises recentes de estudos não-mendelianos de randomização, Sun et al. não relataram associação significativa entre os alelos crescentes de vitamina D de rs2282679, rs12785878, rs10741657 e o risco global de incidência de câncer de pulmão ou qualquer um dos três tipos histológicos, refutando a associação causal sugerida anteriormente. Em uma das meta-análises foi relatado um risco reduzido de 28% de câncer de pulmão em geral e uma redução adicional no risco para níveis mais altos de 25(OH)D, mas não houve um papel significativo na sobrevivência. Em um exame mais detalhado, apenas dois dos oito estudos que foram incluídos para o cálculo do tamanho do efeito combinado para o câncer de pulmão em geral haviam relatado redução significativa do risco. Na outra meta-análise que incluiu a suplementação com vitamina D (com pelo menos 1 ano de seguimento e participantes com idade de ≥60 anos) não houve evidências que sugerissem que a suplementação com vitamina D reduz a incidência de câncer ou mortalidade por câncer. É interessante notar que na mesma população do estudo (HUNT), mas utilizando uma abordagem de análise caso-cohort, níveis mais baixos de 25(OH)D foram associados com menor risco de adenocarcinoma em indivíduos com sobrepeso/obesos , destacando a importância do viés devido a vários fatores de confusão. A força deste trabalho é o uso de uma abordagem de randomização Mendelian, mas também tem várias limitações que foram destacadas pelos autores.

Existem vários estudos atualmente sendo realizados sobre os efeitos da suplementação com vitamina D, sendo a maioria realizada na América do Norte e Europa, mas nenhum nos países de baixa renda, particularmente no Sul da Ásia, onde mais homens e mulheres são relatados com deficiência de vitamina D. Isto exige uma investigação que compare os resultados de saúde entre as populações carentes e não carentes de vitamina D na Ásia. Também não temos dados suficientes sobre o efeito combinado do fumo e outros fatores de risco estabelecidos, como a exposição à fumaça da queima de combustíveis sólidos, que é uma prática comum em áreas principalmente rurais, onde é relatada uma alta deficiência de vitamina D. A função pulmonar e os níveis de vitamina D são mais baixos nas populações fumantes e postula-se que o baixo nível de vitamina D está associado à deficiência da função pulmonar, mas não está claro se existe algum efeito conjunto do baixo nível de vitamina e do tabagismo sobre a função pulmonar. Um estudo de caso-controle combinado não encontrou associação significativa entre nível de vitamina D e declínio da função pulmonar. A função pulmonar prejudicada é um preditor de mortalidade por todas as causas e causas específicas, incluindo o cancro do pulmão . Entretanto, é incerto se o aumento do nível plasmático 25(OH)D poderia melhorar (ou pelo menos retardar o declínio da) função pulmonar e comorbidades de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Uma análise secundária dos dados coletados de um TCR sugeriu que não havia relação entre a linha de base 25(OH)D e o tempo para a primeira exacerbação aguda da DPOC ou hospitalização devido à DPOC, e isto foi apoiado pelos achados de uma meta-análise recente .

O estudo atual foi realizado em participantes de ascendência européia em um ambiente de alta latitude. Seria interessante ver se os resultados podem ser replicados numa amostra maior e numa de diferentes etnias, particularmente em indivíduos que seguem diferentes dietas e estão expostos a altos níveis de poluentes ambientais interiores e exteriores. Também é essencial identificar um limite seguro para a ingestão de vitamina D e mostrar se uma dose mais elevada de vitamina D melhora a saúde em geral através de estudos prospectivos, particularmente em áreas com deficiência de vitamina D.

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