Introducción

El trasplante cardíaco es un tratamiento establecido para la insuficiencia cardíaca (IC) terminal tanto para hombres como para mujeres, con una supervivencia a un año del 91% y una mediana de supervivencia de 12 a 13 años.1 La asignación de órganos de donantes -un recurso escaso- se basa en un acceso justo y equitativo a los más necesitados. En la actualidad, las mujeres representan <25% de los receptores de trasplantes cardíacos.1,2 Las mujeres tienden a presentar una cardiopatía terminal a una edad más avanzada, más allá de los criterios de elegibilidad para el trasplante, lo que puede ser responsable de parte del desequilibrio entre los sexos de los receptores de trasplantes.3 Sin embargo, hay cada vez más pruebas de que las mujeres elegibles para terapias avanzadas de IC tienen menos probabilidades de que se les ofrezca asesoramiento sobre desfibriladores intracardíacos, terapia de resincronización cardíaca y soporte de dispositivos de asistencia ventricular (DAV).4 Las razones de esta infrarrepresentación femenina se han atribuido a un sesgo de selección y derivación y a unos resultados potencialmente peores en las mujeres receptoras.3-5

Hay resultados contradictorios sobre la supervivencia tras el trasplante en las mujeres en comparación con los hombres después del trasplante cardíaco.6,7 Mientras que la mayoría de los estudios muestran sistemáticamente que la falta de correspondencia entre el sexo de los donantes femeninos y el de los receptores masculinos da lugar a un aumento de la mortalidad, los datos específicos sobre los resultados de las receptoras son menos claros.8,9 Los análisis de una sola institución han informado de una menor supervivencia de las receptoras de corazón en comparación con los receptores masculinos en estimaciones de Kaplan-Meier no ajustadas (cociente de riesgos instantáneos, 1,09; IC del 95%, 1,01-1,18; P=0,02).10 Weiss et al,6 en un análisis del Registro de la Red Unida para la Compartición de Órganos de 18.000 pacientes, informaron de que las receptoras trasplantadas entre 2002 y 2007, independientemente del sexo del donante, tenían una supervivencia un 3,5% menor a los 5 años en comparación con los receptores masculinos (P=0,003). Sin embargo, el Registro de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón (ISHLT) informó de mejores resultados en las mujeres, con una mediana de supervivencia condicional no ajustada de 14,4 años en las mujeres en comparación con 13,0 años en los receptores masculinos (p<0,001).11

Dada la discrepancia en algunos de estos informes, sospechamos que algunos de los resultados no se ajustaron adecuadamente a las diferencias en las características del donante y el receptor más allá del sexo. La puntuación del Índice de Predicción de Mortalidad tras el Trasplante Cardíaco (IMPACT) es un sistema de puntuación validado de 50 puntos compuesto por 12 variables específicas del receptor para predecir la supervivencia a 30 días, 1 año y 5 años. Las variables incluyen la edad, la raza, el sexo, la patología de la IC, el soporte circulatorio mecánico, la bilirrubina y el aclaramiento de creatinina.12 El Índice de Riesgo del Donante (DRI) es un sistema de puntuación de 15 puntos compuesto por 4 variables: tiempo de isquemia, edad del donante, desajuste de la raza del donante y del receptor, y relación nitrógeno ureico en sangre/creatinina del donante.13 A la luz de los resultados inconsistentes con respecto a los resultados en las mujeres después del trasplante de corazón, el objetivo de este estudio fue comparar la supervivencia a largo plazo después del trasplante entre hombres y mujeres, cuando se emparejan para las puntuaciones IMPACT y DRI, utilizando el Registro ISHLT.

Métodos

Acceso a los datos

Debido a la naturaleza sensible de los datos recogidos para este estudio, las solicitudes de acceso al conjunto de datos por parte de investigadores cualificados y formados en los protocolos de confidencialidad de los sujetos humanos pueden enviarse al ISHLT en (https://ishltregistries.org/frm_data_request.asp).

Cohorte de estudio

Registro Internacional de Trasplante de Órganos Torácicos del ISHLT. Se incluyeron receptores adultos (edad ≥18 años) que se sometieron a un trasplante de corazón solo entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de julio de 2014. Las variables con valores biológicamente inverosímiles se consideraron errores de entrada de datos, y estos registros se establecieron como ausentes (rangos de datos ISHLT en el Suplemento de Datos). La inclusión de pacientes se muestra como un diagrama de flujo en la Figura 1. El estudio fue aprobado por el Comité Directivo del Registro de Trasplante de Órganos Torácicos del ISHLT. Los datos fueron desidentificados. El consentimiento para la recopilación y el análisis de datos se obtuvo de los centros individuales de acuerdo con los requisitos de la junta de revisión de cada centro por el registro.

Definiciones

En este estudio, nos referimos a una puntuación IMPACT parcial como la puntuación sin raza y sexo del receptor. La raza del receptor no estaba disponible en el Registro ISHLT, y eliminamos el sexo del receptor del cálculo ya que esta era la variable de interés. También nos referimos a una puntuación DRI parcial como una puntuación de riesgo del donante sin la raza del donante porque no se recoge en el registro.12,13 Para mitigar el efecto de la falta de coincidencia de tamaño en la supervivencia, el análisis posterior emparejó a los receptores masculinos y femeninos en función de la masa cardíaca predicha (PHM), con fórmulas derivadas de la literatura sobre resonancia magnética.14-17 Las categorías de MSP se definieron en quintiles: primer quintil (relación donante/receptor de MSP ≤0,967), segundo quintil (relación 0,967<MSP≤1,07), tercer quintil (relación 1,07<MSP≤1,16), cuarto quintil (relación 1,16<MSP≤1.28), y quinto quintil (ratio PHM >1,28).

Análisis descriptivo

Las variables continuas se resumieron con la mediana y el rango intercuartil y las variables categóricas con las frecuencias absolutas y relativas. Las diferencias entre sexos se evaluaron mediante las pruebas de suma de rangos de Wilcoxon para las variables continuas y las pruebas exactas de Fisher para las variables categóricas.

Para el análisis descriptivo de los resultados, se estimó la libertad global de muerte tras el trasplante en los receptores femeninos frente a los masculinos mediante los métodos de supervivencia de Kaplan-Meier, y las diferencias en la libertad estimada se evaluaron mediante las pruebas de rango logarítmico. Además, para tener en cuenta los posibles desajustes de tamaño en la supervivencia, se estratificó la proporción de masa cardíaca predictiva por quintiles y se evaluó la mortalidad postrasplante en los receptores femeninos frente a los masculinos dentro de cada estrato.

Análisis ajustado por correspondencia

Los receptores femeninos de trasplantes cardíacos se emparejaron con los masculinos de forma 1 a 1 dentro de cada año de trasplante mediante el emparejamiento por puntuación de propensión. Se llevaron a cabo 2 conjuntos de análisis ajustados por coincidencia. En el primer análisis, el emparejamiento por sexo se basó en las características de los receptores antes del trasplante, como la edad, la patogenia de la IC, el índice de masa corporal (IMC), el tiempo de isquemia (horas), el número de compatibilidades HLA (antígeno leucocitario histocompatible), el estado del citomegalovirus, los anticuerpos reactivos al panel, el aclaramiento de creatinina, la bilirrubina, el uso de antibióticos intravenosos diálisis antes del trasplante, uso de balón de contrapulsación intraaórtico antes del trasplante, ventilación mecánica antes del trasplante, DAV, antecedentes de neoplasias, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, tabaquismo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardiovascular, uso previo de amiodarona, cirugía cardíaca previa y puntuación IMPACT parcial.

Realizamos análisis adicionales para comprender mejor las diferencias en las características de los donantes entre los receptores masculinos y femeninos cuando las características de los receptores se emparejaron utilizando los datos del primer par emparejado.

Esto nos permitió:

1. Caracterizar y resumir las diferencias de los pares en cuanto a la edad del donante, el IMC, el estado del CMV, los antecedentes de hipertensión, la diabetes, el consumo de cigarrillos, el cociente entre el nitrógeno ureico en sangre y la creatinina y la puntuación de riesgo del donante. Para las covariables continuas, se evaluó si había diferencias entre los pares de hombres y mujeres mediante pruebas de rango de signos de Wilcox emparejadas. Para las covariables dicotómicas, se evaluaron las diferencias entre los pares de hombres y mujeres mediante las pruebas de McNemar. Para la puntuación de riesgo del donante, evaluamos la diferencia emparejada utilizando pruebas de simetría.

2. Evaluamos la asociación entre las características del donante antes mencionadas y el resultado utilizando una regresión de Cox estratificada, en la que las características continuas del donante (por ejemplo, la edad del donante) se modelaron utilizando splines penalizados.

A partir de estos resultados, se realizaron análisis secundarios emparejando las características del donante: edad, IMC, estado de citomegalovirus, antecedentes de hipertensión, diabetes mellitus, antecedentes de tabaquismo, ratio nitrógeno ureico/creatinina en sangre y ratio PHM donante-receptor, además de las características mencionadas del receptor. El riesgo relativo de mortalidad se cuantificó mediante HRs, y los correspondientes IC del 95% y los valores de P se evaluaron mediante la estadística de Wald.

Para un análisis de sensibilidad suplementario, se realizó un análisis de regresión de Cox multivariable ajustando por la edad del receptor, la patogénesis de la IC, el IMC, el estado serológico positivo al citomegalovirus, el tiempo de isquemia, el aclaramiento de creatinina, el nivel de bilirrubina, el número de coincidencias HLA antibióticos intravenosos recientes, anticuerpos reactivos al panel, antecedentes de uso de amiodarona en el receptor, neoplasia, EPOC, accidente cerebrovascular, diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad vascular periférica, consumo de tabaco, cirugía cardíaca previa, puntuación IMPACT parcial y características del donante: edad, IMC, nitrógeno ureico en sangre/creatinina, estado serológico positivo al citomegalovirus y puntuación parcial DRI, consumo de tabaco y ratio PHM.

Todos los análisis se realizaron utilizando R v3.4.1 con los paquetes de supervivencia y optmatch. Los valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Tendencias internacionales y características basales de los receptores

La cohorte del estudio comprendía 34 198 receptores de trasplante cardíaco (76,3% hombres, 23,7% mujeres) que cumplían los criterios de inclusión y exclusión. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 3,0 años (rango intercuartil, 1,0-6,0 años). La proporción de mujeres receptoras aumentó moderadamente del 22,4% en 2004 al 24,5% en 2014 (P<0,001; Figura 2).

Varias características demográficas del receptor, del donante y del trasplante fueron significativamente diferentes entre los dos sexos, como se muestra en la Tabla 1. En comparación con los receptores masculinos, las receptoras tenían más probabilidades de ser más jóvenes (51 frente a 55; p<0,001) y presentaban una distribución diferente de la etiología de la IC (p<0,001), con una mayor prevalencia de miocardiopatía dilatada (46,8% frente a 41,6%), congénita (4,8% frente a 2,4%) y de otro tipo (28,6% frente a 13,4%) y una menor prevalencia de miocardiopatía isquémica (19,7% frente a 42,6%). Las mujeres receptoras también eran más propensas a tener un IMC más bajo (24,9 frente a 26,3 kg/m2; P<0,001), por lo que era más probable que tuvieran un peso inferior al normal (6,1% frente a 1,9%). Por último, las mujeres receptoras tenían más probabilidades de estar altamente alosensibilizadas, definidas como un panel de anticuerpos reactivos >80% (7,3% frente a 1,3%; P<0,001).

0.042

11 104 (42.6%)

0.003

0.001

0.001

Tabla 1. Características basales de los receptores masculinos y femeninos incluidos en el Registro de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón

Características	Total		Hombres		Mujeres		Valor P
	N	n (%)	N	n (%)	N	n (%)
Anual volumen de los centros de trasplante	34 198		26 088		8110
<25		20 477 (59.9%)		15 643 (60.0%)		4834 (59.6%)
25-50		8561 (25.0%)		6458 (24.8%)		2103 (25.9%)
51+		5160 (15.1%)		3987 (15.3%)		1173 (14.5%)
Edad de los trasplantes	34 198	26 088		8110		<0.001
2004-2009		19 125 (55.9%)		14 789 (56.7%)		4336 (53.5%)
2010-2014		15 073 (44.1%)		11 299 (43.3%)		3774 (46.5%)
Edad, y	34 198	54 (44-61)	26 088	55 (46-61)	8110	51 (39-59)	<0.001
Patogénesis del FH	34 198	26 088		8110		<0.001
Congénita		1024 (3.0%)		633 (2,4%)		391 (4,8%)
Miocardiopatía dilatada		14 654 (42.9%)		10 856 (41.6%)		3798 (46.8%)
Isquémica		12 705 (37,2%)			1601 (19,7%)
Otros		5815 (17,0%)		3495 (13,4%)		2320 (28.6%)
Tipo ABO	34 187		26 081		8394>
A		14 548 (42.6%)		11 199 (42,9%)		3349 (41,3%)
AB		1934 (5,7%)		1510 (5.8%)		424 (5.2%)
B		4663 (13.6%)		3550 (13.6%)		1113 (13.7%)
O		13 042 (38.1%)		9822 (37.7%)		3220 (39,7%)
BMI	26 785	26,0 (23,1-29.4)	20 295	26.3 (23.6-29.6)	6490	24.9 (21.6-29.0)	<0.001
Grupo IMC	26 785		20 295		6490		<0.001
Peso inferior		789 (2,9%)		394 (1,9%)		395 (6.1%)
Normal		10 198 (38,1%)		7287 (35.9%)		2911 (44,9%)
Obesos		5887 (22.0%)		4552 (22.4%)		1335 (20.6%)
Sobrepeso		9911 (37,0%)		8062 (39,7%)		1849 (28.5%)
Historia de transfusiones	14 779	7448 (50.4%)	11 278	5757 (51.0%)	3501	1691 (48.3%)	0.005
Historia de SCD	19 092	3272 (17,1%)	14 429	2562 (17.8%)	4663	710 (15,2%)	<0,001
Historia de soporte de ventilación	33 360	3793 (11.4%)	25 482	2957 (11.6%)	7878	836 (10.6%)	0.016
Cirugía cardíaca previa	19 714	9412 (47,7%)	14 842	7530 (50.7%)	4872	1882 (38,6%)	<0,001
Soporte previo de ECMO	10 327	25 (0.2%)	7330	18 (0.2%)	2997	7 (0.2%)	1,00
PPIA anterior	34 198	1253 (3,7%)	26 088	988 (3,8%)	8110	265 (3,3%)	0.030
Historia de uso de amiodarona	17 475	5571 (31,9%)	13 267	4541 (34.2%)	4208	1030 (24,5%)	<0,001
Historia de angina	15 668	2611 (16.7%)	11 853	2214 (18.7%)	3815	397 (10.4%)	<0.001
Historia de HTA	19 854	9158 (46,1%)	14 983	7175 (47.9%)	4871	1983 (40.7%)	<0.001
Historia de enfermedad de úlcera péptica	17 409	512 (2,9%)	13 227	407 (3.1%)	4182	105 (2,5%)	0,059
Historia de PVD	18 852	576 (3.1%)	14 281	468 (3.3%)	4571	108 (2.4%)	0,002
Historia de ECV	21 149	1012 (4.8%)	15 932	767 (4.8%)	5217	245 (4.7%)	0.76
Historia de diabetes mellitus	21 276	5196 (24.4%)	16 030	4196 (26.2%)	5246	1000 (19.1%)	<0.001
Historia de cualquier neoplasia	21 300	1392 (6,5%)	16 052	843 (5.3%)	5248	549 (10,5%)	<0,001
Historia de diálisis	33 910	506 (1.5%)	25 864	380 (1.5%)	8046	126 (1.6%)	0.53
Historia de EPOC tratada con medicamentos	17 610	768 (4,4%)	13 369	603 (4.5%)	4241	165 (3,9%)	0,092
Historia de consumo de cigarrillos	18 734	9063 (48.4%)	14 098	7372 (52.3%)	4636	1691 (36.5%)	<0,001
Soporte circulatorio temporal	20 649	629 (3.0%)	15 598	460 (2.9%)	5051	169 (3.3%)	0.158
VAD extracorpóreo	20 733	482 (2,3%)	15 668	358 (2.3%)	5065	124 (2,4%)	0,52
VAD duradero	20 733	6046 (29.2%)	15 668	4933 (31.5%)	5065	1113 (22.0%)	<0.001
IV inótropos	21 189	8101 (38,2%)	15 992	5949 (37.2%)	5197	2152 (41.4%)	<0.001
Antibióticos IV recientes	33 635	2071 (6,2%)	25 661	1609 (6.3%)	7974	462 (5,8%)	0,128
Tiempo de isquemia, h	24 248	3.2 (2.6-4.0)	18 386	3.3 (2.6-4.0)	5862	3.2 (2.5-4,0)	<0,001
Creatinina, mg/dL	21 176	1,2 (0.9-1.5)	15 951	1.2 (1.0-1.5)	5225	1.0 (0.8-1.3)	<0.001
Aclaramiento de creatinina, mL/min	21 017	78,4 (59,6-102.4)	15 822	81.0 (62.2-104.8)	5195	70.4 (52.6-93.5)	<0.001
Grupo de aclaramiento de creatinina	21 017		15 822	5195
>30		374 (1.8%)		194 (1.2%)		180 (3.5%)
30-49		2578 (12.3%)		1634 (10.3%)		944 (18.2%)
≥50		18 065 (86.0%)		13 994 (88.4%)		4071 (78,4%)
Albúmina, g/dL	17 092	3.8 (3.3-4.2)	12 916	3.8 (3.3-4.2)	4176	3.8 (3.3-4.2)	0.135
Grupo de la bilirrubina	20 464		15 394	5070		<0.001
0-1		12 111 (59.2%)		8893 (57.8%)		3218 (63.5%)
1-2		5925 (29.0%)		4655 (30.2%)		1270 (25.0%)
2-4		1934 (9.5%)		1466 (9.5%)		468 (9.2%)
≥ a 4		494 (2,4%)		380 (2,5%)		114 (2.2%)
PPC, mm Hg	18 209	19,0 (12,0-25.0)	13 710	19.0 (12.0-26.0)	4499	18.0 (12.0-24.0)	<0.001
PVR, unidades Wood	16 507	2,12 (1,42-3.10)	12 408	2.03 (1.36-2.95)	4099	2.42 (1.65-3.50)	<0.001
Máxima PRA de clase mixta, %	18 497	0 (0-4)	13 954	0 (0-2)	4543	0 (0-22)	<0.001
Grupo de ARP máximo de clase mixta, %	18 497		13 954		4543		<0.001
<10		15 095 (81.6%)		12 024 (86.2%)		3071 (67.6%)
10-49		2182 (11.8%)		1426 (10.2%)		756 (16.6%)
50-79		714 (3.9%)		329 (2.4%)		385 (8.5%)
80+		506 (2.7%)		175 (1.3%)		331 (7,3%)
Donante BUN a creatinina	19 339	12.50 (9.09-17.78)	14 572	12.50 (9.09-17.50)	4767	12.86 (9.09-18.36)	0.014
Edad del donante, y	34 130	34 (23-46)	26 047	34 (23-46)	8083	35 (23-46)	0.78
Anticuerpos CMV del donante positivos	19 032	12 681 (61.4%)	14 339	9391 (60.3%)	4693	3290 (64.6%)	<0.001
Tipo ABO del donante	34 188		26 080		8108		<0.001
A		13 038 (38.1%)		10 088 (38.7%)		2950 (36,4%)
AB		841 (2.5%)		681 (2.6%)		160 (2.0%)
B		3600 (10.5%)		2804 (10.8%)		796 (9.8%)
O		16 709 (48.9%)		12 507 (48.0%)		4202 (51,8%)
IMC del donante	27 479	25.6 (23.0-29.0)	20 853	25.9 (23.4-29.3)	6626	24.5 (21.9-27.8)	<0,001
Grupo IMC del donante	27 479		20 853	6626		<0.001
Infraponderación		495 (1.8%)		220 (1,1%)		275 (4,2%)
Normal		11 970 (43.6%)		8580 (41.1%)		3390 (51.2%)
Obesos		5451 (19,8%)		4365 (20.9%)		1086 (16,4%)
Sobrepeso		9563 (34.8%)		7688 (36.9%)		1875 (28.3%)
Donante DM	20 988	629 (3,0%)	15 808	452 (2.9%)	5180	177 (3,4%)	0,043
Antecedentes de HTA en el donante	21 187	2945 (13.9%)	15 947	2207 (13.8%)	5240	738 (14.1%)	0,66
Antecedentes de consumo de cigarrillos del donante	20 801	4154 (20,0%)	15 661	3171 (20,2%)	5140	983 (19.1%)	0.084
Puntuación parcial del IMPACT	18 531	5 (2-7)	13 954	5 (2-7)	4577	4 (1-6)	<0.001
Puntuación de riesgo del donante parcial	18 888	2 (2-5)	14 232	2 (2-5)	4656	2 (2-5)	0.38
Recipiente PHM	26 846	6267 (5617-6881)	20 341	6533 (6045-7060)	6505	5128 (4717-5606)	<0.001
PHM del donante	27 519	7034 (6148-7836)	20 900	7253 (6462-7991)	6619	6199 (5448-7086)	<0.001
Relación PHM donante-receptor	26 642	1,113 (0,995-1,247)	20 201	1,092 (0,978-1,215)	6441	1,191 (1.059-1.370)	<0,001
Relación PHM donante-receptor grupo	26 642		20 201		6441
Primer quintil (relación PHM≤0,967)		5328 (20.0%)		4314 (21,4%)		1014 (15,7%)
Segundo quintil (0.967<PHM ratio≤1,07)		5328 (20,0%)		4178 (20.7%)		1150 (17,9%)
Tercer quintil (1,07<Razón HPM≤1.16)		5328 (20.0%)		4055 (20.1%)		1273 (19.8%)
Cuarto quintil (1,16<Razón PHM≤1,28)		5329 (20.0%)		3026 (15.0%)		2303 (35.8%)
Quinto quintil (ratio PHM>1,28)		5329 (20,0%)		4628 (22.9%)		701 (10,9%)
Duración del seguimiento, y	34 198	3.0 (1.0-6.0)	26 088	3.1 (1.0-6.0)	8110	3.0 (1.0-6.0)	0.010

IMC: índice de masa corporal; BUN: nitrógeno ureico en sangre; CMV: citomegalovirus; EPOC: trastorno pulmonar obstructivo crónico; ECV: enfermedad cardiovascular; DM: diabetes mellitus; ECMO: oxigenador de membrana extracorpórea; IC: insuficiencia cardíaca; HTA: hipertensión; BCIA: balón de contrapulsación intraaórtico; IMPACT: Índice de Predicción de la Mortalidad tras el Trasplante Cardíaco; IV: intravenoso; MCP: masa cardíaca predicha; ARP: anticuerpos reactivos al panel; EVP: enfermedad vascular periférica; RVP: resistencia vascular pulmonar; y DAV: dispositivo de asistencia ventricular.

En general, la prevalencia de comorbilidades fue menor en las mujeres que en los hombres receptores. Ellas tenían menos probabilidades de padecer diabetes mellitus (19,1% frente a 26,2%; P<0,001), hipertensión (40.7% frente al 47,9%; P<0,001), enfermedad vascular periférica (2,4% frente al 3,3%; P=0,002), consumo de tabaco (36,5% frente al 52,3%, P<0,001) y cirugía cardiovascular previa (38,6% frente al 50,7%; P<0,001). A su vez, las mujeres receptoras eran más propensas a tener antecedentes de malignidad (10,5% frente a 5,3%; P<0,001). Desde el punto de vista perioperatorio, las mujeres receptoras tenían menos probabilidades de requerir amiodarona antes del trasplante (24,5% frente a 34,2%; P<0,001) y menos probabilidades de tener antecedentes de ventilación mecánica (10,6% frente a 11,6%; P=0,016) antes del trasplante.

Desde el punto de vista del soporte circulatorio, las mujeres receptoras tenían más probabilidades de requerir inótropos intravenosos (41,4% frente a 37,2%; P<0,001) y menos probabilidades de recibir apoyo de un balón de contrapulsación intraaórtico (3,3% frente a 3,8%; P=0,03) o un DAV duradero (22% frente a 31,5%; P<0,001). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la proporción de hombres y mujeres asistidos por oxigenador de membrana extracorpórea. La mediana (rango intercuartil) de la puntuación parcial del IMPACT fue significativamente menor entre las mujeres que entre los hombres (4 frente a 5; p<0,001). No hubo diferencias significativas específicas del sexo en la mediana (rango intercuartil) de la puntuación parcial del DRI entre los receptores masculinos y femeninos (2 frente a 2; P=0,38). La relación PHM donante/receptor fue mayor en los receptores femeninos (1,19) que en los masculinos (1,09; P<0,001).

Las tendencias descriptivas de la puntuación parcial IMPACT, DRI y PHM, según el año de trasplante y estratificadas por sexo, se muestran en las figuras 3A a 3C. La puntuación parcial del IMPACT aumentó en ambos sexos con el tiempo, con una puntuación más alta en los receptores masculinos. Las puntuaciones parciales del DRI también aumentaron con el tiempo, pero fueron más las mujeres que recibieron corazones de donantes con puntuaciones más altas (por ejemplo, donantes de mayor riesgo, una puntuación media de 0,11 más alta; P=0,009). La proporción de PHM se mantuvo en general estable para los hombres y disminuyó para las receptoras a lo largo del tiempo.

Análisis descriptivo de resultados

La supervivencia no ajustada tras el trasplante cardíaco de 2004 a 2014, estratificada por sexo, se mostró en la figura 4. Las curvas de supervivencia estimadas en receptores masculinos y femeninos no fueron significativamente diferentes (P=0,83).

Cuando la supervivencia se ajustó por quintiles de ratio de PHM, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia, siendo la más baja en el primer quintil (donantes de talla baja; Figura 5). Estratificado por quintiles de PHM, el análisis de KM mostró que las diferencias entre sexos no eran estadísticamente significativas en todos los quintiles excepto en el medio. En el quintil medio, las mujeres tuvieron mayor mortalidad que los hombres tras el trasplante (p=0,031; figura 6).

Análisis de resultados ajustado por emparejamiento

Los receptores fueron emparejados 1:1 por sexo según las características del receptor definidas por las variables de la puntuación parcial del IMPACT, lo que dio como resultado 7258 hombres y mujeres en cada grupo (Tabla I del Suplemento de datos). El emparejamiento redujo considerablemente el desequilibrio de las covariables entre los receptores femeninos y masculinos, y se mantuvo cierto desequilibrio residual entre los dos sexos después del emparejamiento. Por ejemplo, los receptores masculinos tenían más probabilidades de tener antecedentes de hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, soporte de DAV izquierdo HeartMate II (Abbott) y una edad del donante más joven que sus homólogas femeninas. El CRI estimado para la supervivencia fue de 1,093 (IC del 95%, 1,015-1,177; P=0,018), lo que sugiere que las receptoras tenían un 9,3% más de probabilidades de morir tras el trasplante que los receptores masculinos. En este par emparejado, las receptoras tuvieron una mayor mortalidad (HR, 1,1098; IC del 95%, 1,009-1,195). Sin embargo, las receptoras tenían más probabilidades que los receptores masculinos de tener donantes con las siguientes características: edad avanzada (P=0,005), estado serológico positivo al citomegalovirus (P<0,001), antecedentes de hipertensión (P=0,014) y diabetes mellitus (P=0,004). Para el DRI parcial, al que se le da un valor entero entre 0 y 13, el rango con signo de Wilcoxon de 1 lado sugiere que el DRI tiende a ser mayor en los receptores femeninos en comparación con los masculinos (P=0,003). Aunque las diferencias medias en el DRI entre pares de hombres y mujeres fueron pequeñas (∆=0,12) y posiblemente no sean clínicamente relevantes, sospechamos que el DRI parcial puede no tener suficiente granularidad para detectar pequeñas diferencias debido a su naturaleza entera. En este análisis de pares emparejados, las variables asociadas a una mayor mortalidad incluyeron una mayor edad del donante (HR, 1,122; IC del 95%, 1,034-1,217; P=0,006), el estado serológico positivo al citomegalovirus del donante (HR, 1.19; IC 95%, 1.06-1.22; P=0.002), y DRI parcial (HR, 1.079; IC 95%, 1.020-1.141; P=0.008) como se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2. Resultados de la regresión de Cox estratificada tras el emparejamiento de las características del receptor

Variable	HR (IC 95%)	Valor P
Receptor femenino frente a receptor masculino	1.098 (1,009-1,195)	0,030
Edad del donante, y		<0.001
Lineal (por aumento de 10 años)	1,122 (1,034-1,217)	0.006
No lineal	Ver Figura A en el Suplemento de Datos	0,007
DRI		<0.001
Lineal	1,079 (1,020-1,141)	0,008
No lineal	Ver Figura B en el Suplemento de Datos	0.035
Relación BUN-CR del donante		0,32
Lineal (por aumento de 10 unidades)	0.967 (0,876-1,068)	0,51
No lineal	Ver Figura C en el Suplemento de Datos	0.47
IMC del donante		0,47
Lineal (por aumento de 5 unidades)	1,006 (0,992-1,021)	0.38
No lineal	Ver Figura D en el Suplemento de Datos	0,56
Relación HPM		0.076
Lineal	1,110 (0,921-1,338)	0,27
No lineal	Ver Figura E en el Suplemento de Datos	0.22
CMV del donante positivo	1,190 (1,063-1,332)	0,002
Hipertensión del donante	1.069 (0,914-1,251)	0,40
Diabetes mellitus del donante	0,939 (0,698-1,264)	0.68
Consumo de cigarrillos del donante	1,077 (0,941-1,233)	0.28

IMC: índice de masa corporal; BUN-CR: nitrógeno ureico en sangre-creatinina; CMV: citomegalovirus; DRI: índice de riesgo del donante; HR: hazard ratio; y PHM: masa cardíaca predicha.

Para mitigar los factores de confusión del donante mencionados anteriormente, los receptores fueron emparejados 1:1 por sexo en función de las características del donante, que incluían el DRI además de la edad del donante, el IMC, el estado del citomegalovirus, los antecedentes de hipertensión, la diabetes mellitus y los antecedentes de tabaquismo, lo que dio como resultado 5.488 receptores en cada grupo (tabla II del suplemento de datos). Tras este ajuste, las mujeres receptoras dejaron de tener una menor supervivencia (HR, 1,025; IC del 95%, 0,941-1,116; P=0,57). La supervivencia postrasplante de los receptores de trasplante cardíaco estratificada por sexo y emparejada por las puntuaciones IMPACT y DRI se muestra en la figura 7.

Análisis de sensibilidad

Los resultados del modelo de regresión de Cox multivariante se muestran en la Tabla III del Suplemento de Datos. Este análisis es concordante con nuestro emparejamiento de propensión final; no hubo diferencias significativas en la supervivencia entre receptores femeninos y masculinos cuando se ajustó por características relevantes del receptor y del donante (P=0,34).

Discusión

El 55% de los 75 000 pacientes que murieron por IC avanzada en Estados Unidos en 2015 eran mujeres.4,18 Dadas las diferencias conocidas en función del sexo en el tratamiento previo al trasplante, realizamos un estudio internacional contemporáneo en el que se evaluaron las diferencias en función del sexo después del trasplante cardíaco para determinar si las mujeres tienen menos probabilidades de beneficiarse de esta terapia que salva vidas.4,19 Las principales conclusiones de este estudio son las siguientes: (1) el número de mujeres que se someten a un trasplante de corazón ha aumentado en la última década, pero las mujeres siguen estando infrarrepresentadas; (2) las receptoras tienen características de base diferentes en comparación con los receptores masculinos; y (3) la supervivencia tras el trasplante es equivalente entre hombres y mujeres, después de ajustar las características del receptor y del donante.

En este análisis del Registro ISHLT, que recoge el 80% de la actividad de trasplantes en todo el mundo, sólo 1 de cada 4 receptores de trasplantes es una mujer. Según el informe de datos trimestrales más reciente del ISHLT, no parece haber una diferencia significativa en la proporción de mujeres receptoras de trasplantes cardíacos en función de la región: el 28,4% en Norteamérica frente al 27,4% en Europa, el 23,9% en Australia/Asia y el 29% en Sudamérica.20 Este estudio no evalúa la causa de la infrarrepresentación femenina. No está claro si se trata de un reflejo de las diferencias basadas en el sexo en la progresión natural de la cardiopatía terminal, que da lugar a un menor número de candidatas a trasplante, o si es el resultado de un sesgo en la derivación y la selección.3 Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que la percepción de los roles de género impuestos por la sociedad y la falta de apoyo de los cuidadores pueden disuadir a las mujeres de solicitar un trasplante de corazón.5,19,21 Un estudio realizado en un solo centro de Estados Unidos reveló que las mujeres tenían 4,7 veces más probabilidades de rechazar el trasplante en comparación con los candidatos masculinos. La falta de cardiólogas tratantes también puede influir en la elección de los pacientes, ya que es más probable que las pacientes se sometan a pruebas diagnósticas y a intervenciones posteriores cuando son atendidas por una médica.4,5,18 En última instancia, cuando las mujeres están en la lista de urgencia para un trasplante, tienen menos probabilidades de ser trasplantadas y más de morir o de ser retiradas de la lista de espera por deterioro, en comparación con sus homólogos masculinos.22,23 Nuestra hipótesis es que las mujeres candidatas a un trasplante de corazón se presentan de forma más aguda, con un deterioro clínico más rápido, lo que lleva a los médicos a aceptar corazones de donantes de mayor riesgo en comparación con sus homólogos masculinos. En conjunto, las mujeres están infrarrepresentadas en la lista de trasplantes cardíacos y, cuando se las incluye en la lista de urgencia, a menudo están demasiado enfermas para el trasplante, pueden haber perdido la ventana óptima y reciben donantes de mayor riesgo.

Las características iniciales de los receptores de trasplantes cardíacos difieren según el sexo. En nuestro análisis, las mujeres eran significativamente más jóvenes, tenían más probabilidades de tener un peso inferior al normal y estaban muy sensibilizadas. Las mujeres tenían menos probabilidades de padecer comorbilidades como diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad vascular periférica y consumo de tabaco, pero tenían más probabilidades de tener antecedentes de ventilación mecánica e inótropos y presentaban una mayor resistencia vascular pulmonar. Había menos mujeres con DAV de primera generación, pero no había diferencias significativas en el número de mujeres con DAV de tercera generación. Del mismo modo, DeFillipis et al23 demostraron que las mujeres tienen más probabilidades de recibir un DAV Heartware (Medtronic) que los hombres, quizá debido al menor tamaño de esta bomba en comparación con el DAV HeartMate II.

Limitaciones

Este estudio es un análisis observacional retrospectivo con una serie de variables relevantes que faltan, como los datos de la lista de espera, el estado de prioridad de la lista en el momento del trasplante, el receptor y la raza del donante. El uso de puntuaciones IMPACT y DRI parciales también puede representar un punto débil en los análisis, aunque utilizamos muchas otras covariables relevantes para el emparejamiento. El Registro ISHLT tampoco proporciona el estado de inclusión en la lista (ya que puede variar entre países), el tiempo en la lista de espera o la duración de la IC antes del trasplante. A pesar de los intentos de emparejar las características de los receptores masculinos y femeninos, persistieron las diferencias entre las cohortes. Además, en este análisis se examinó la supervivencia; no se examinaron acontecimientos como la disfunción primaria del injerto, el rechazo agudo, la vasculopatía del aloinjerto cardíaco o la infección, para los que pueden existir diferencias importantes entre los receptores masculinos y femeninos. Por último, el emparejamiento por propensión debe interpretarse con precaución, ya que los receptores femeninos y masculinos pueden ser intrínsecamente diferentes, y la decisión de trasplantar en un momento dado puede estar condicionada por factores clínicos relevantes pero no medidos que no se recogen en el emparejamiento por propensión. Sin embargo, otros análisis de sensibilidad han demostrado que no hay diferencias estadísticas en la supervivencia entre receptores femeninos y masculinos después del trasplante, cuando se ajustan las características del receptor y del donante.

Conclusiones

Los resultados de este estudio demuestran que en una cohorte contemporánea de pacientes, la supervivencia global no difiere entre hombres y mujeres después del trasplante cardíaco. Las mujeres que sobreviven al trasplante cardíaco parecen tener características de menor riesgo que los receptores masculinos, pero reciben corazones de donantes de mayor riesgo. Se necesitan esfuerzos adicionales para abordar las barreras relacionadas con las disparidades basadas en el sexo en el campo del trasplante cardíaco.

Agradecimientos

Todos los autores han leído y aprobado el manuscrito. Ninguno de los contenidos del manuscrito ha sido publicado previamente.

Disclosures

None.

Footnotes

The Data Supplement is available at https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006218.

Kiran K. Khush, MD, MAS, Stanford University, 300 Pasteur Dr, Falk Research Bldg, CA 94305. Email edu

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