FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Concentrații crescute ale hormonilor incretinici, cum ar fi peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză (GIP), sunt eliberate în sânge din intestinul subțire ca răspuns la mese. Acești hormoni determină eliberarea de insulină din celulele beta pancreatice în mod dependent de glucoză, dar sunt inactivate de enzima dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) în câteva minute. GLP-1 scade, de asemenea, secreția de glucagon din celulele pancreatice alfa, reducând producția hepatică de glucoză. La pacienții cu diabet de tip 2, concentrațiile de GLP-1 sunt reduse, dar răspunsul la insulină la GLP-1 este păstrat. Alogliptina este un inhibitor al DPP-4 care încetinește inactivarea hormonilor incretinici, crescând astfel concentrațiile acestora în sânge și reducând concentrațiile de glucoză la jeun și postprandială într-o manieră dependentă de glucoză la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Alogliptina se leagă selectiv de DPP-4 și inhibă activitatea DPP-4, dar nu și DPP-8 sau DPP-9 in vitro la concentrații apropiate de cele terapeutice.

Farmacodinamică

Administrarea unei singure doze de NESINA la subiecți sănătoși a dus la un vârf de inhibiție a DPP-4 la două-trei ore după administrare.Vârful de inhibiție a DPP-4 a depășit 93% la doze de la 12,5 mg la 800 mg.Inhibiția DPP-4 a rămas peste 80% la 24 de ore pentru doze mai mari sau egale cu 25 mg. Vârful și expunerea totală în 24 de ore la GLP-1 activ au fost de trei până la patru ori mai mari cu NESINA (la doze de la 25 la 200 mg) decât cu placebo. Într-un studiu de 16 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, NESINA 25 mgdemonstrat scăderi ale glucagonului postprandial în timp ce a crescut nivelul GLP-1 postprandial activ comparativ cu placebo pe o perioadă de opt ore după o masă standardizată. Nu este clar modul în care aceste constatări se referă la modificările controlului glicemic general la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. În acest studiu, NESINA 25 mg a demonstrat scăderi ale glicemiei postprandiale la două ore în comparație cu placebo (-30 mg/dL față de 17 mg/dL, respectiv).

Administrarea în doze multiple a alogliptinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 a determinat, de asemenea, un vârf de inhibiție a DPP-4 în decurs de una până la două ore și a depășit 93% pentru toate dozele (25 mg, 100 mg și 400 mg) după o singură doză și după 14 zile de administrare o dată pe zi. La aceste doze de NESINA, inhibiția DPP-4 s-a menținut peste 81% la 24 de ore după 14 zile de administrare.

Electrofiziologie cardiacă

Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu patru brațe, cu grupuri paralele, 257 de subiecți au primit fie alogliptină 50 mg,alogliptină 400 mg, moxifloxacină 400 mg, fie placebo o dată pe zi, pentru un total de șapte zile. Nu a fost observată nicio creștere a QT corectat (QTc) cu ambele doze de alogliptin. La doza de 400 mg, concentrațiile plasmatice maxime ale alogliptinei au fost de 19 ori mai mari decât concentrațiile maxime după doza maximă recomandatăclinic de 25 mg.

Farmacocinetică

Farmacocinetica NESINA a fost studiată la subiecți sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. După administrarea unor doze orale unice de până la 800 mg la subiecți sănătoși, vârful concentrației plasmatice maxime de alogliptină (Tmax median) a apărut la una până la două ore după administrare. La doza clinică maximă recomandată de 25 mg, NESINA a fost eliminată cu un timp de înjumătățire medieterminală (T½) de aproximativ 21 de ore.

După administrarea de doze multiple de până la 400 mg timp de 14 zile la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, acumularea alogliptinei a fost minimă, cu o creștere a expunerii totale și a expunerii maxime (adică Cmax) la alogliptină de 34% și, respectiv, 9%. Expunerea totalăși de vârf la alogliptin a crescut proporțional la doze uniceși la doze multiple de alogliptin variind de la 25 mg la 400 mg. Coeficientul de variație intersubiect pentru ASC a alogliptinei a fost de 17%. S-a demonstrat, de asemenea, că farmacocinetica NESINA este similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Absorbție

Biodisponibilitatea absolută a NESINA este de aproximativ100%. Administrarea NESINA cu o masă bogată în grăsimi nu are ca rezultat o modificare semnificativă a expunerii totale și de vârf la alogliptină. Prin urmare, NESINA poate fiadministrat cu sau fără alimente.

Distribuție

În urma unei singure perfuzii intravenoase de 12,5 mg de alogliptină la subiecți sănătoși, volumul de distribuție în timpul fazei terminale a fost de 417 L, ceea ce indică faptul că medicamentul este bine distribuit în țesuturi.

Alogliptina este legată în proporție de 20% de proteinele plasmatice.

Metabolism

Alogliptina nu suferă un metabolism extensiv și 60%până la 71% din doză este excretată ca medicament neschimbat în urină.

Doi metaboliți minori au fost detectați în urmaadministrării unei doze orale de alogliptină, N-demetilat, M-I (mai puțin de 1% din compusul părinte) și alogliptină N-acetilată, M-II (mai puțin de 6% din compusul părinte). M-I este un metabolit activ și este un inhibitor al DPP-4 similar cu molecula mamă; M-II nu prezintă nicio activitate inhibitoare față de DPP-4 sau alte enzime legate de DPP. Datele in vitroindică faptul că CYP2D6 și CYP3A4 contribuie la metabolizarea limitată a alogliptinei.

Alogliptina există predominant sub formă de (R)-enantiomer (peste 99%) și suferă puțin sau deloc conversie chirală in vivo în (S)-enantiomer.Enantiomerul (S)-enantiomerul (S) nu este detectabil la doza de 25 mg.

Excreție

Calea principală de eliminare a radioactivității derivate din alogliptină are loc prin excreție renală (76%) cu 13%recuperate în fecale, obținându-se o recuperare totală de 89% din radioactivitatea administrată. Clearance-ul renal al alogliptinei (9,6 L/oră) indică o anumită secreție renaltubulară activă, iar clearance-ul sistemic a fost de 14,0 L/oră.

Populații speciale

Insuficiență renală

S-a efectuat un studiu deschis, cu doză unică, pentru a evaluafarmacocinetica alogliptinei 50 mg la pacienții cu insuficiență renală cronică în comparație cu subiecții sănătoși.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (limpezime a creatininei ≥60 până la <90 ml/min), s-a observat o creștere de aproximativ 1,2 ori a ASC plasmatică a alogliptinei. Deoarece creșteri de această magnitudinenu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară.

La pacienții cu insuficiență renală moderată (ClCr≥30 până la <60 ml/min), s-a observat o creștere de aproximativ două ori a ASC plasmatică a alogliptinei. Pentru a menține expuneri sistemice ale NESINA similare cu cele ale paciențilorcu funcție renală normală, doza recomandată este de 12,5 mg o dată pe zi la pacienții cu insuficiență renală moderată.

La pacienții cu insuficiență renală severă (CrCl ≥15până la <30 ml/min) și cu insuficiență renală în stadiu terminal (ESRD) (CrCl <15 ml/min sau care necesită dializă), s-a observat o creștere de aproximativ trei și respectiv patru ori a ASC plasmatică a alogliptinei. Dializa a eliminat aproximativ 7% din medicament în timpul unei ședințe de dializă de trei ore. NESINA poate fi administratfără a se ține cont de momentul dializei. Pentru a menține expuneri sistemice ale NESINA similare cu cele ale pacienților cu funcție renală normală, doza recomandată este de 6,25 mg o dată pe zi la pacienții cu insuficiență renală severă, precum și la pacienții cu insuficiență renală severă care necesită dializă.

Insuficiență hepatică

Expunerea totală la alogliptină a fost cu aproximativ 10% mai mică, iar expunerea de vârf a fost cu aproximativ 8% mai mică la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh grad B) comparativ cu subiecții sănătoși. Magnitudinea acestor reduceri nu este considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh grad C) nu au fost studiați. Se recomandă prudență la administrarea NESINA la pacienții cu afecțiuni hepatice.

Gender

Nu este necesară ajustarea dozei de NESINA în funcție de sex. Sexul nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii alogliptinei.

Geriatrie

Nu este necesară ajustarea dozei de NESINA în funcție de vârstă.vârsta nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii alogliptinei.

Pediatric

Nu au fost efectuate studii care să caracterizeze farmacocinetica alogliptinei la pacienții pediatrici.

Rasă

Nu este necesară ajustarea dozei de NESINA în funcție de rasă. rasa (albă, neagră și asiatică) nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii alogliptinei.

Interacțiuni medicamentoase

Evaluarea in vitro a interacțiunilor medicamentoase

Studiile in vitro indică faptul că alogliptina nu este nici un inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4, nici un inhibitor alCYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 și CYP2D6 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Evaluarea in vivo a interacțiunilor medicamentoase

Efectele alogliptinei asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile clinice, alogliptina nu a crescut în mod semnificativexpunerea sistemică la următoarele medicamente care sunt metabolizate de izoenzimele CYP sau excretate neschimbate în urină (Figura 1). Nu se recomandă ajustarea dozei deNESINA pe baza rezultatelor studiilor farmacocinetice descrise.

Figura 1: Efectul alogliptinei asupra expunerii farmacocineticeexpunerea la alte medicamente

*Warfarina a fost administrată o dată pe zi la o doză stabilă în intervalul de la 1 mg la 10 mg. Alogliptina nu a avut niciun efect semnificativ asupra timpului de protrombină (PT) sau a raportului internațional normalizat (INR).
**Cafeina (substrat 1A2), tolbutamida (substrat 2C9),dextrometorfanul (substrat 2D6), midazolamul (substrat 3A4) și fexofenadina(substrat P-gp) au fost administrate sub formă de cocktail.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii alogliptinei

Nu există modificări semnificative din punct de vedere clinic ale farmacocineticii alogliptinei atunci când NESINA este administrat concomitent cu medicamentele descrise mai jos (figura 2).

Figura 2: Efectul altor medicamente asupra expunerii farmacocinetice a alogliptinei

Studii clinice

NESINA a fost studiat ca monoterapie și în asociere cu metformină, o sulfoniluree, o tiazolidinedionă (fie singură, fie în combinație cu metformină sau cu o sulfoniluree) și insulină (fie singură, fie în combinație cu metformină).

Un total de 14.053 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost repartizați aleatoriu în 11 studii clinice de siguranță și eficacitate dublu-orb, controlate cu placebo sau activ, efectuate pentru a evalua efectele NESINA asupra controlului glicemic. Distribuția rasială a pacienților expuși la medicația studiată a fost70% caucazieni, 17% asiatici, 6% negri și 7% alte grupuri rasiale. Distribuția etnică a fost de 30% hispanici. Pacienții au avut o vârstă medie generală de 57 de ani (intervalul 21 – 91 de ani).

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul cu NESINAa produs îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic și statistic ale hemoglobinei A1c (A1C) în comparație cu placebo. Așa cum este tipic pentru studiile privind agenții de tratare a diabetului de tip 2, reducerea medie a A1C cu NESINA pare să fie legată de gradul de creștere a A1C la momentul inițial.

NESINA a avut modificări similare față de momentul inițial în ceea ce privește lipidele serice în comparație cu placebo.

Pacienți cu control glicemic inadecvat la dietă și exerciții fizice

Un total de 1768 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat la trei studii dublu-orb pentru a evalua eficacitatea și siguranța NESINA la pacienții cu control glicemic inadecvat la dietă și exerciții fizice.Toate cele trei studii au avut o perioadă de probă de patru săptămâni, cu un singur orb, cu placebo, urmată de o perioadă de tratament randomizat de 26 de săptămâni. Pacienții care nu au reușit să atingă obiectivele hiperglicemice prestabilite în timpul perioadelor de tratament de 26 de săptămâni au primit terapie de salvare glicemică.

Într-un studiu de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, un total de 329 de pacienți (A1C inițială medie = 8%) au fost randomizați pentru a primiNESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg sau placebo o dată pe zi. Tratamentul cu NESINA 25 mga determinat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic față de valorile inițiale ale A1C și ale glicemiei rapide (FPG) în comparație cu placebo în săptămâna 26 (tabelul 3). Un totalde 8% dintre pacienții cărora li s-a administrat NESINA 25 mg și 30% dintre cei cărora li s-a administrat placebo au necesitat terapie de salvare glicemică.

Majorările A1C nu au fost afectate de sex, vârstă sau de indicele de masă corporală (IMC) de bază.

Variația medie a greutății corporale cu NESINA a fost similară cu cea cu placebo.

Tabelul 3: Parametrii glicemici la săptămâna 26 într-un studiu de monoterapie controlată cu NESINA*

Într-un studiu de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlat activ, un total de 655 de pacienți (A1C inițială medie = 8.8%) au fost randomizați să primeascăNESINA 25 mg singur, pioglitazonă 30 mg singur, NESINA 12,5 mg cu pioglitazonă30 mg sau NESINA 25 mg cu pioglitazonă 30 mg o dată pe zi. Administrarea concomitentă a NESINA25 mg cu pioglitazonă 30 mg a dus la îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic față de valorile inițiale ale A1C și FPG în comparație cu NESINA 25 mg singur și topioglitazona 30 mg singur (tabelul 4). Un total de 3% dintre pacienții cărora li s-a administrat NESINA25 mg în coadministrare cu pioglitazonă 30 mg, 11% dintre cei cărora li s-a administrat NESINA 25 mg singur și 6% dintre cei cărora li s-a administrat pioglitazonă 30 mg singur au necesitat salvare glicemică.

Majorările A1C nu au fost influențate de sex, vârstă sau IMC de bază.

Creșterea medie a greutății corporale a fost similară întrepioglitazonă singur și NESINA atunci când a fost administrat în coadministrare cu pioglitazonă.

Tabelul 4: Parametrii glicemici la săptămâna 26 într-un studiu controlat de NESINA, pioglitazonă și NESINA în combinație cu pioglitazonă*

Într-un studiu de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, la un total de 784 de pacienți controlați necorespunzător numai cu dietă și exerciții fizice (A1C medie inițială = 8.4%) au fost repartizați aleatoriu într-unul dintre cele șapte grupuri de tratament: placebo;metformin HCl 500 mg sau metformin HCl 1000 mg de două ori pe zi; NESINA 12,5 mg de două ori pe zi; NESINA 25 mg zilnic; sau NESINA 12,5 mg în combinație cu metformin HCl500 mg sau metformin HCl 1000 mg de două ori pe zi. Ambele brațe de tratament în coadministrare (NESINA 12,5 mg + metformin HCl 500 mg și NESINA 12,5 mg + metformin HCl1000 mg) au determinat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale A1C și FPG în comparație cu regimurile individuale respective de alogliptină și metformină componente(Tabelul 5). Brațele de tratament cu administrare concomitentă au demonstrat îmbunătățiri ale glicemiei postprandiale de două ore (PPG) în comparație cu NESINA singur sau metformină singur (Tabelul5). Un total de 12,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat NESINA 12,5 mg + metformin HCl 500 mg, 2,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat NESINA 12,5 mg + metformin HCl 1000 mg, 17,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat NESINA 12,5 mg, 22,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat metformin HCl500 mg, 10,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat metformin HCl 1000 mg și 38,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo au avut nevoie de salvare glicemică.

Majorările A1C nu au fost afectate de sex, vârstă, rasă sau IMC de bază. Scăderea medie a greutății corporale a fost similară întremetformină singură și NESINA atunci când a fost coadministrată cu metformină.

Tabelul 5: Parametrii glicemici la săptămâna 26 pentru NESINAși metformină singuri și în combinație la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

Terapie combinată

Terapie suplimentară la metformină

Un total de 2081 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2au participat la două studii de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlate cu placebo, pentru a evalua eficacitatea și siguranța NESINA ca terapie suplimentară la metformină. În ambele studii, pacienții au fost controlați inadecvat cu metformină la o doză de cel puțin 1500 mg pe zi sau la doza maximă tolerată. Toți pacienții au intrat într-o perioadă de probă de patru săptămâni, cu un singur orb, cu placebo, înainte de randomizare. Pacienții care nu au reușit să atingă obiectivele prestabilite de hiperglicemie în timpul perioadelor de tratament de 26 de săptămâni au primit terapie de salvare glicemică.

În primul studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, un total de 527 de pacienți care luau deja metformină (A1C inițială medie = 8%) au fost randomizațipentru a primi NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg sau placebo. Pacienții au fost menținuți la o doză stabilă de metformină (doză mediană = 1.700 mg) în timpul perioadei de tratament.NESINA 25 mg în combinație cu metformină a dus la îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic față de valoarea inițială a A1C și FPG la săptămâna 26, în comparație cu placebo (tabelul 6). Un total de 8% dintre pacienții cărora li s-a administrat NESINA 25 mg și 24%dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo au avut nevoie de salvare glicemică.

Majorările A1C nu au fost afectate de sex, vârstă, IMC inițial sau doza inițială de metformină.

Diminuarea medie a greutății corporale a fost similară între NESINA și placebo atunci când a fost administrat în asociere cu metformină.

Tabelul 6: Parametrii glicemici la săptămâna 26 într-un studiu controlat cu placebo al NESINA ca tratament suplimentar la metformină*

În cel de-al doilea studiu de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, un total de 1554 de pacienți care luau deja metformină (A1C inițială medie = 8.5%)au fost repartizați aleatoriu într-unul dintre cele 12 grupuri de tratament dublu-orb: placebo; 12,5 mg sau25 mg de NESINA singur; 15 mg, 30 mg sau 45 mg de pioglitazonă singur; sau 12,5 mg sau25 mg de NESINA în combinație cu 15 mg, 30 mg sau 45 mg de pioglitazonă. pacienții au fost menținuți cu o doză stabilă de metformină (doza mediană = 1700 mg)pe parcursul perioadei de tratament. Administrarea concomitentă de NESINA și pioglitazonăa oferit îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale A1C și FPG în comparație cu placebo, cu NESINA singur sau cu pioglitazona singur, atunci când a fost adăugat la metforminterapia de fond (tabelul 7, figura 3). În plus, îmbunătățirile față de valoarea inițială a A1C au fostcomparabile între NESINA singur și pioglitazona singură (15 mg, 30 mg și 45 mg)la săptămâna 26. Un total de 4%, 5% sau 2% dintre pacienții cărora li s-a administrat NESINA 25 mg cu 15 mg, 30 mg sau 45 mg de pioglitazonă, 33% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, 13% dintre pacienții cărora li s-a administrat NESINA 25 mg și 10%, 15% sau 9% dintre pacienții cărora li s-a administrat pioglitazonă15 mg, 30 mg sau 45 mg singură au avut nevoie de salvare glicemică.

Majorările A1C nu au fost influențate de sex, vârstă sau IMC de bază.

Creșterea medie a greutății corporale a fost similară întrepioglitazonă singură și NESINA atunci când a fost coadministrată cu pioglitazonă.

Tabelul 7: Parametrii glicemici într-un studiu de 26 de săptămâni cuNESINA, pioglitazonă și NESINA în asociere cu pioglitazonă atunci când este adăugat laMetformină*

Figura 3: Modificarea față de valoarea inițială a A1C la săptămâna 26 cuNESINA și Pioglitazona singure și NESINA în combinație cu Pioglitazona atunci când este adăugat la Metformină

Terapie suplimentară la o tiazolidinedionă

Într-un studiu de 26 de săptămâni, studiu controlat cu placebo, un total de 493pacienți controlați inadecvat cu o tiazolidinedionă singură sau în combinație cu metformină sau o sulfoniluree (10 mg) (A1C medie inițială = 8%) au fost repartizați aleatoriu pentru a primi NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg sau placebo. Pacienții au fost menținuți pe o doză stabilă de pioglitazonă (doză mediană = 30 mg) în timpul perioadei de tratament; cei care au fost, de asemenea, tratați anterior cu metformină (doză mediană = 2000 mg) sau sulfoniluree (doză mediană = 10 mg) înainte de randomizare au fost menținuți cu terapia combinată în timpul perioadei de tratament. Toți pacienții au intrat într-o perioadă de rodaj placebo de patru săptămâni, cu un singur orb, înainte de randomizare. Pacienții care nu au reușit să atingă obiectivele prestabilite de hiperglicemieîn timpul perioadei de tratament de 26 de săptămâni au primit terapie de salvare glicemică.

Adăugarea de NESINA 25 mg o dată pe zi la terapia cu pioglitazon a dus la îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic față de valorile inițiale ale A1Cși FPG în săptămâna 26, comparativ cu placebo (tabelul 8). Un total de 9% dintre paciențiicare au primit NESINA 25 mg și 12% dintre pacienții care au primit placebo au avut nevoie de o salvare glicemică.

Majorările A1C nu au fost afectate de sex, vârstă, IMC de bază sau doza inițială de pioglitazonă.

Reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale A1C au fost observate cu NESINA comparativ cu placebo, indiferent dacă subiecții primeau tratament concomitent cu metformină sau sulfoniluree (-0,2% placebo față de – 0,9% NESINA)sau pioglitazonă singură (0% placebo față de -0,52% NESINA).

Creșterea medie a greutății corporale a fost similară între NESINA și placebo atunci când a fost administrat în asociere cu pioglitazonă.

Tabelul 8: Parametrii glicemici într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, al NESINA ca terapie adițională la pioglitazonă*

Terapie combinată adițională cu pioglitazonă și metformină

Într-un studiu de 52 de săptămâni, cu comparator activ, un total de 803 pacienți insuficient controlați (A1C inițială medie = 8.2%) cu un regim curent de pioglitazonă 30 mg și metformină cel puțin 1500 mg pe zi sau la doza maximă tolerată au fost randomizați pentru a primi fie adăugarea de NESINA25 mg, fie titrarea pioglitazonei 30 mg până la 45 mg, după o perioadă de rodaj placebo de patru săptămâni, cu un singur orb. Pacienții au fost menținuți cu o doză stabilă de metformină (doza mediană = 1700 mg). Pacienții care nu au reușit să atingă obiectivele prespecificate de hiperglicemie în timpul perioadei de tratament de 52 de săptămâni au primit terapie de salvare glicemică.

În combinație cu pioglitazona și metformină, NESINA 25 mg s-a dovedit a fi superior din punct de vedere statistic în ceea ce privește scăderea A1C și FPG comparativ cu titrarea pioglitazonei de la 30 mg la 45 mg în Săptămâna 26 și în Săptămâna 52 (Tabelul9; rezultatele sunt prezentate numai pentru Săptămâna 52). Un total de 11% dintre pacienții din grupul de tratament cu NESINA 25 mg și 22% dintre pacienții din grupul de titrare în sus a pioglitazonei au necesitat salvare glicemică.

Majorările A1C nu au fost afectate de sex, vârstă, rasă sau IMC inițial.

Creșterea medie a greutății corporale a fost similară în ambele brațe de tratament.

Tabelul 9: Parametrii glicemici într-un studiu de 52 de săptămâni, controlat activ, al NESINA ca tratament asociat adițional la metformină și pioglitazonă*

Terapie adițională la o sulfoniluree

Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, un total de 500 de pacienți controlați inadecvat cu o sulfoniluree (A1C inițială medie = 8.1%)au fost randomizați pentru a primi NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg sau placebo. Paciențiiau fost menținuți cu o doză stabilă de glicburidă (doza mediană = 10 mg) în timpul perioadei de tratament. Toți pacienții au intrat într-o perioadă de patru săptămâni, cu un singur orb, placeboborun-in înainte de randomizare. Pacienții care nu au reușit să atingă obiectivele prespecificate de hiperglicemie în timpul perioadei de tratament de 26 de săptămâni au primit terapie de salvare glicemică.

Adăugarea de NESINA 25 mg la terapia cu glicburidăa dus la îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic față de valoarea inițială a A1C în săptămâna 26, comparativ cu placebo (tabelul 10). Îmbunătățirile în FPG observate cuNESINA 25 mg nu au fost semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo. Un totalde 16% dintre pacienții cărora li s-a administrat NESINA 25 mg și 28% dintre cei cărora li s-a administrat placebo au avut nevoie de salvare glicemică.

Majorările A1C nu au fost afectate de sex, vârstă, IMC inițial sau doza inițială de gliburidă.

Variația medie a greutății corporale a fost similară între NESINAși placebo atunci când a fost administrat în asociere cu gliburida.

Tabelul 10: Parametrii glicemici într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, al NESINA ca terapie complementară la gliburidă*

Terapie complementară la insulină

Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, un total de 390pacienți controlați inadecvat cu insulină singură (42%) sau în asociere cu metformină (58%) (A1C inițială medie = 9.3%) au fost randomizați pentru a primi NESINA12,5 mg, NESINA 25 mg sau placebo. Pacienții au fost menținuți cu regimul lor de insulină (doza mediană = 55 UI) la randomizare, iar cei care au fost tratați anterior cu insulină în combinație cu metformină (doza mediană = 1700 mg) înainte de randomizare au continuat cu regimul combinat în timpul perioadei de tratament. pacienții au intrat în studiu cu insulină cu acțiune scurtă, intermediară sau lungă (bazală) sau cu insulină preamestecată. Pacienții care nu au reușit să atingă obiectivele prespecificate de hiperglicemie în timpul perioadei de tratament de 26 de săptămâni au primit terapie de salvare glicemică.

Adăugarea de NESINA 25 mg o dată pe zi la insulinoterapie a dus la îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic față de valorile inițiale ale A1C și FPG la săptămâna 26, în comparație cu placebo (tabelul 11). Un total de 20% dintre pacienții cărora li s-a administrat NESINA 25 mg și 40% dintre cei cărora li s-a administrat placebo au avut nevoie de salvare glicemică.

Majorările A1C nu au fost influențate de sex, vârstă, IMC de bază sau doza inițială de insulină. Reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale A1Cau fost observate cu NESINA comparativ cu placebo, indiferent dacă subiecții primeau concomitent metformină și insulină (-0,2% placebo față de -0,8% NESINA)terapie sau insulină singură (0,1% placebo față de -0,7% NESINA).

Creșterea medie a greutății corporale a fost similară între NESINA și placebo atunci când a fost administrată în combinație cu insulina.

Tabelul 11: Parametrii glicemici într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, al NESINA ca terapie complementară la insulină*

Studiu privind siguranța cardiovasculară

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo privind rezultatele cardiovasculare (EXAMINE) a fost efectuat pentru a evalua riscul cardiovascular al NESINA. Studiul a comparat riscul de evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE) între NESINA (N=2701) și placebo (N=2679) atunci când a fost adăugat la terapiile standard de îngrijire a diabetului și a bolii vasculare aterosclerotice (ASCVD).Studiul a fost bazat pe evenimente și pacienții au fost urmăriți până când s-a acumulat un număr suficient de evenimente de rezultat primar.

Pacienții eligibili au fost adulți cu diabet de tip 2 care aveau un control glicemic inadecvat la momentul inițial (de ex, HbA1c >6,5%) și care au fost spitalizați pentru un eveniment de sindrom coronarian acut (de exemplu, infarct miocardic acut sau angină instabilă care a necesitat spitalizare) cu 15 până la 90 de zile înainte de torandomizare. Doza de NESINA s-a bazat pe funcția renală estimată la momentul inițial, conform recomandărilor de dozare și administrare . Timpul mediu dintre un eveniment de sindrom coronarian acutși randomizarea a fost de aproximativ 48 de zile.

Vârsta medie a populației a fost de 61 de ani. Majoritatea pacienților erau bărbați (68%), caucazieni (73%) și au fost recrutați din afara Statelor Unite (86%). Pacienții asiatici și de culoare au contribuit cu 20% și, respectiv, 4% din populația totală. La momentul randomizării, pacienții aveau adiagnosticat diabet zaharat de tip 2 de aproximativ 9 ani, 87% aveau un infarct miocardic anterior și 14% erau fumători actuali. Hipertensiunea arterială (83%)și insuficiența renală (27% cu un eGFR ≤60 ml/min/1,73 m²) au fost afecțiuni co-morbide prevalente. Utilizarea medicamentelor pentru tratarea diabetului (de exemplu, metformină73%, sulfoniluree 54%, insulină 41%) și a ASCVD (de exemplu, statine 94%, aspirină 93%,blocant al sistemului renină-angiotensină 88%, beta-blocant 87%) a fost similară între pacienții randomizați la NESINA și placebo la momentul inițial. În timpul studiului, medicamentele pentru tratarea diabetului și ASCVD ar putea fi ajustate pentru a se asigura că îngrijirea acestor afecțiuni a aderat la recomandările standard de îngrijire stabilite de ghidurile de practică locale.

Sunt criteriile principale de evaluare în cadrul EXAMINE a fost timpul până la prima apariție a unui MACE definit ca fiind compusul decesului cardiovascular, infarctului miocardic (IM) nonfatal sau accident vascular cerebral nonfatal. Studiul a fost conceput pentru aexclude o marjă de risc pre-specificată de 1,3 pentru raportul de risc al MACE. Expunerea medie la medicamentul studiat a fost de 526 de zile, iar 95% dintre pacienți au fost urmăriți până la finalizarea studiului sau până la deces.

Tabelul 12 prezintă rezultatele studiului pentru criteriul de evaluare primară compusă MACE și contribuția fiecărei componente la criteriul de evaluare primară MACE. Limita superioară a intervalului de încredere a fost de 1,16 și a exclus o marjă de risc mai mare de 1,3.

Tabelul 12: Pacienți cu MACE în EXAMINE

Probabilitatea cumulativă a evenimentului pe baza Kaplan-Meier esteprezentată în figura 4 pentru timpul până la prima apariție a punctului final MACEcompus primar în funcție de brațul de tratament. Curbele pentru placebo și NESINA se suprapun pe întreaga durată a studiului. Incidența observată a MACE a fost cea mai mare în primele 60 de zile de la randomizare în ambele brațe de tratament(14,8 MACE la 100 de ani), a scăzut din ziua 60 până la sfârșitul primului an (8,4 la 100 de ani) și a fost cea mai mică după un an de urmărire (5,2 la 100 de ani).

Figura 4: Rata cumulată observată a MACE în cadrul EXAMINE

Rata de deces din toate cauzele a fost similară între brațele de tratament, cu 153 (3,6 la 100 de ani) înregistrate în rândul pacienților randomizați la NESINA și173 (4,1 la 100 de ani) în rândul pacienților randomizați la placebo. Un total de 112decese (2,9 la 100 PY) în rândul pacienților cărora li s-a administrat NESINA și 130 în rândul pacienților cărora li s-a administrat placebo (3,5 la 100 PY) au fost atribuite ca decese cardiovasculare.

.