El panorama del tratamiento del CPNM no oncogénico ha cambiado drásticamente en los últimos años y la IO es una piedra angular importante de las terapias de primera y última línea (nos referimos a las últimas directrices de la ESMO y la ASCO ). Sin embargo, la resistencia a la IO se produce con frecuencia, lo que subraya la necesidad de una mejor asignación de la terapia basada en biomarcadores predictivos. La heterogeneidad celular y molecular de la EMT prepara el terreno para modelos de predicción innovadores en el diagnóstico y representa un objetivo fundamental de muchos enfoques terapéuticos adaptados que pretenden superar la resistencia a la OI.

Múltiples ensayos clínicos en diferentes tipos de cáncer se basan en un número creciente de estudios preclínicos que utilizan nuevas combinaciones de OI o terapias dirigidas. En la siguiente sección se expondrán los antecedentes, el modo de acción y la actualización clínica de las opciones de tratamiento más relevantes en el CPCNP refractario a la IO.

La combinación de IO o la reincidencia

La co-inhibición de IO, mediante la ampliación de la columna vertebral anti-PD-1 o PD-L1 con un segundo ICI, ha sido una de las primeras estrategias para superar la resistencia a la IO y la mayor parte de la experiencia clínica se ha acumulado con la combinación de inhibidores de CTLA-4. El efecto sinérgico observado de los inhibidores de PD-1/CTLA-4 depende probablemente de los distintos patrones de PD-1 y CTLA4 en la activación inmunitaria, ya que el bloqueo de PD1 inhibe la tolerancia periférica y el bloqueo de CTLA4 la central, véase 2.1, 3.

Experiencia clínica de la combinación de IO

La combinación de inhibidores de CTLA-4 y PD-1 es eficaz en pacientes con melanoma y carcinoma de células renales (CCR), lo que ha llevado a la aprobación de la FDA. En el CPNM, CheckMate227 demostró un beneficio prolongado de la SG para ipilimumab más nivolumab en primera línea en la enfermedad en estadio avanzado (mediana de la SG 17,1 frente a 13,9 meses con quimioterapia, SG a dos años del 40% frente al 32,8% (HR 0,79, IC del 97,72%: 0,65-0,96; P = 0,007)), independientemente de la expresión de TMB o PD-L1. Curiosamente, el efecto de la SG fue más prominente en los pacientes con expresión de PD-L1. Los acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento (EA) de cualquier grado fueron más frecuentes con ipilimumab más nivolumab que con la quimioterapia (24,5% frente a 13,9%).

Los resultados recientes del ensayo de fase II CITYSCAPE mostraron un beneficio significativo en la SLP y la RUP para la combinación de primera línea del inhibidor de la TIGIT ver 3.1.4 tiragolumab más atezolizumab en comparación con la monoterapia con atezolizumab en pacientes con CPNM metastásico PD-L1 positivo. En particular, se observó una mejora significativa de la ORR en los pacientes que expresaban PD-L1 alto (TPS > 50%) (55,2% frente a 17,2%) , mientras que la toxicidad no se agravó.

Estos datos ponen de relieve la potencia de la combinación de IO, pero aún faltan criterios óptimos de selección de pacientes.

Reactivación de la IO

En los últimos años, se ha cuestionado el dogma de que la progresión de la enfermedad es sinónimo de resistencia a los fármacos, por lo que la reactivación de la IO después de la progresión muestra una posible estrategia.

Estudios retrospectivos han investigado la reactivación de la IO en un pequeño número de pacientes con CPNM con beneficio clínico sólo en una minoría de ellos. Recientemente, un estudio retrospectivo que incluyó a 10.452 pacientes con CPNM demostró la eficacia del retratamiento con nivolumab tras la interrupción del tratamiento o la quimioterapia intermedia. La SG en la situación de retratamiento se correlacionó significativamente con la duración de la exposición inicial a la OI, lo que puede deberse a una consolidación de la memoria inmunitaria dependiente del tiempo. La mediana de la SG en el retratamiento con IO fue superior a 12 meses, lo que se compara favorablemente con la SG durante el tratamiento inicial con nivolumab o con la quimioterapia estándar de tercera línea en el CPNM avanzado. Además, el ensayo de fase III KEYNOTE-024 demostró la viabilidad de un segundo curso de pembrolizumab en 10 pacientes con CPNM que habían progresado tras completar 2 años de monoterapia con pembrolizumab, con una tasa de respuesta objetiva (ORR) en 7/10 pacientes.

La cuestión de la ICI dual tras la progresión de la OI se ha investigado actualmente en dos estudios de CCR. Un pequeño estudio retrospectivo (n = 17) no pudo mostrar un beneficio sustancial de nivolumab más ipilimumab tras la progresión con nivolumab de primera línea . Por el contrario, el ensayo TITAN de fase II (n = 207) mostró un beneficio de ORR significativo para el “refuerzo inmunoterapéutico” con 2-4 ciclos de nivolumab más ipilimumab en primera línea en comparación con la monoterapia con nivolumab.

IO más allá de la progresión

La discusión sobre la continuación del tratamiento con IO más allá de la progresión se origina en la observación de la pseudoprogresión inicial que precede a la respuesta objetiva. Sin embargo, la pseudoprogresión es rara (menos del 10% de los pacientes con CPNM) y, por lo tanto, la continuación de la OI sólo debe considerarse en pacientes con beneficio clínico y sin EA graves . Algunos pacientes de CPNM tratados con ICI pueden presentar una respuesta disociada, en la que algunas áreas tumorales progresan mientras otras retroceden. Al igual que en el caso de la enfermedad oligometastásica, podría discutirse un enfoque de tratamiento local concomitante (radioterapia, cirugía) de los clones resistentes como posible opción.

Puntos de control inmunológico alternativos: LAG-3, TIM-3 y TIGIT

Aparte de PD-1/PD-L1/CTLA-4, otros CI inhibidores regulan la respuesta de las células T y podrían influir en el mecanismo de resistencia a la OI. El bloqueo de estos CI adicionales ha demostrado ser muy eficaz en estudios preclínicos y clínicos como monoterapia o en combinación con inhibidores de PD-1/PD-L1. Se han investigado los siguientes CI:

El gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3 o CD223) se expresa en varias células inmunitarias (Fig. 2). Las células T positivas al LAG-3 se unen a ligandos como el FGL1 expresado por las células cancerosas , que inhibe la activación y la secreción de citoquinas mediante el bloqueo indirecto de la señalización del TCR . Los estudios mostraron una coexpresión significativa de LAG-3 y PD-1 en los TILs , con PD-1 marcando una gama de fenotipos de agotamiento en las células T, de leve a anérgico, mientras que LAG-3 marca predominantemente células T CD8+ positivas a PD-1 severamente agotadas. Por lo tanto, LAG-3 hace sinergia con otros CI, en particular con PD-1, y el bloqueo dual de CI con un anticuerpo anti-LAG3 (por ejemplo, IMP321, relatlimab) más un inhibidor de PD-1/PD-L1 ha revelado resultados preclínicos prometedores en diferentes entidades tumorales y actualmente se están realizando numerosos ensayos clínicos de fase I/II . Un estudio sobre melanoma (NCT01968109) presentó la eficacia preliminar de relatlimab más nivolumab en tumores LAG-3 positivos tras la progresión con inhibidores de PD-1/PD-L1. Se están llevando a cabo otros estudios de fase I/II en CPNM como combinación IO inicial o en situación de resistencia (NCT02750514, NCT02817633).

De forma similar a LAG-3, la inmunoglobulina de células T mucina-3 (TIM-3) regula negativamente la activación de las células T (Fig. 2). Aunque la biología de TIM-3 depende del contexto, TIM-3 actúa como un CI en células T CD8+ severamente agotadas. En este caso, los ligandos de TIM-3, como la galectina-9, HMGB1 o CEACAM-1, expresados por las células cancerosas, activan TIM-3 y promueven la anergia de las células T. A partir de los resultados preclínicos positivos de los anticuerpos anti-TIM-3, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos que prueban la monoterapia anti-TIM-3 o en combinación con inhibidores de PD-1/PD-L1 : Los resultados preliminares del ensayo de fase I Amber (NCT02817633) en el que se prueba el anticuerpo anti-TIM3 TSR-022 en combinación con un inhibidor de PD-1 mostraron una mayor actividad clínica en el CPNM y el melanoma refractarios a PD-1. Un ensayo de fase I (NCT03099109) que investiga el anticuerpo anti-TIM3 LY3321367 en monoterapia mostró una actividad antitumoral preliminar y un ensayo de fase I (NCT03708328) investiga un anticuerpo biespecífico dirigido a TIM-3 y PD-1 en tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Por último, los dominios de inmunoglobulina (Ig) de las células T y del motivo inhibidor basado en la tirosina (ITIM) (TIGIT) es un receptor de glicoproteína transmembrana específico de los linfocitos (Fig. 2). Como receptor co-inhibitorio, ejerce efectos inmunosupresores directos sobre estas células a través de la unión a CD155 (y con menor afinidad a CD112) en las células APC o diana. El TIGIT se expresa débilmente en las células naïve, pero puede inducirse rápidamente en respuesta a estímulos inflamatorios. Se ha demostrado que influye en muchos pasos del ciclo de inmunidad del cáncer (revisado en ) y la inhibición de TIGIT puede mejorar las respuestas de las células T antitumorales (ensayo CITYSCAPE), como se comenta más adelante.

IO combinada con fármacos antiangiogénicos (AAD)

Antecedentes y justificación de la combinación

El VEGF es el promotor clave de la neoangiogénesis impulsada por la hipoxia en la EMT y también sirve como importante molécula inmunosupresora. Además, la inhibición del VEGF tiene la capacidad de normalizar la vasculatura tumoral y restaurar el flujo sanguíneo caótico, reduciendo así la hipoxia tumoral y facilitando la infiltración de células inmunitarias . Estos mecanismos describen la base funcional de los efectos sinérgicos de los AAD y los IO. Las investigaciones preclínicas positivas en diferentes entidades cancerosas constituyen una base sólida para la realización de nuevos estudios clínicos.

Traducción clínica

Las combinaciones terapéuticas de AAD e IO ya han sido aprobadas para el CCR y el cáncer de endometrio. En el CPNM no escamoso, el ensayo IMpower150 mostró un beneficio de la SG para el tratamiento cuádruple de primera línea (atezolizumab/bevacicumab/carboplatino/paclitaxel) frente a AAD/doble quimioterapia, con un beneficio particular en los pacientes con tumores EGFR-mutantes/ALK-positivos o metástasis hepáticas de base . El beneficio observado en pacientes con metástasis hepáticas se suma a las investigaciones anteriores de Sandler et al. que mostraron el beneficio de la combinación AAD/quimioterapia, lo que sugiere un fenotipo vascular organotípico que predispone a la sensibilidad a los AAD. Para validar clínicamente estos enfoques combinados, se requiere una investigación más profunda de las funciones antitumorales sinérgicas y la toxicidad relacionada. En cuanto a los estudios actualmente en curso y los conceptos básicos, nos remitimos a otras revisiones exhaustivas.

IO y radioterapia

Antecedentes y justificación

La radiación actúa de forma citotóxica induciendo la fragmentación del ADN genómico y mitocondrial impulsada por las caspasas en las células tumorales, promoviendo la liberación del citocromo c de las mitocondrias para activar la caspasa 9 (CASP9) y, en última instancia, iniciar la apoptosis intrínseca. Además, la radiación altera la EMT inflamatoria al activar las vías de detección del ADN citosólico (en particular la cascada c-GAS-cGAMP-STING, que se analiza más adelante) en las CD, posiblemente también en las células endoteliales (CE), lo que da lugar a la producción de IFN I y a la activación de las respuestas inmunitarias contra el cáncer. Las células tumorales irradiadas a menudo no activan las vías de detección del ADN para producir IFN I y es muy probable que esta barrera dependa de CASP9, ya que el bloqueo de CASP9 inducido por la radiación con un inhibidor de pan-caspasas emricasan activa la producción de IFN tipo I intrínseca al tumor, promoviendo así las respuestas inmunitarias antitumorales. Sin embargo, en este estudio la inhibición de CASP9 dio lugar a la regulación al alza de PD-L1 por parte de las células tumorales como estrategia de resistencia adaptativa. Por lo tanto, el bloqueo combinado por emricasan más el inhibidor de PD-L1 mejoró los efectos de la radiación.

Traducción clínica

El efecto aditivo de la radioterapia y la IO se investigó en el ensayo de fase III PACIFIC. Se observó un beneficio de supervivencia a largo plazo con el inhibidor de PD-L1 durvalumab frente a placebo cuando se utilizó como terapia de consolidación en pacientes con CPNM no resecable en estadio III, que no presentaron progresión de la enfermedad tras la quimiorradioterapia concurrente .

Inhibidores del daño en el ADN (inhibidores de PARP)

Antecedentes y justificación

El daño en el ADN se produce con frecuencia durante la replicación celular y las células han desarrollado varias vías de respuesta al daño en el ADN (DDR) para reparar el ADN dañado, que al acumularse llevaría a la detención del ciclo celular o a la apoptosis . Uno de los mecanismos DDR implica a la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP), una proteína clave que repara las roturas de una sola hebra de ADN. La inhibición terapéutica de la PARP desencadena respuestas inmunitarias eficaces contra el cáncer. Las roturas de ADN de doble cadena se reparan mediante recombinación homóloga (HR). Los genes BRCA1/2 de la línea germinal están implicados en el mecanismo de RH y su mutación puede conducir a la deficiencia de RH (HRD). La HRD por sí sola no siempre induce la apoptosis, ya que otros mecanismos de reparación pueden prohibir la acumulación de ADN dañado. Sin embargo, la alteración de dos mecanismos DDR mediante la adición de PARPi a las células con deficiencia de RH puede conducir a la muerte celular (letalidad sintética) .

Traducción clínica

Los inhibidores de PARP (PARPi) están bien establecidos en el tratamiento del cáncer de mama con mutación BRCA (Olaparib, Talazoparib) y de ovario independientemente del estado de HRD (Olaparib, Niraparib, Rucaparib), estando altamente asociados con la sensibilidad a la quimioterapia basada en platino .

El CPNM BRCA-proficiente no responde clínicamente a la monoterapia con PARPi. Sin embargo, numerosos estudios clínicos mostraron efectos sinérgicos de PARPi y OI en varias neoplasias malignas sólidas BRCA-proficientes . Como se ha observado preclínicamente, PARPi induce la inestabilidad genética, aumenta la carga de TMB y de neoantígenos a través de la deficiencia de DDR y puede estar implicado en la regulación al alza de PD-L1 por las células cancerosas . Este aumento de la inmunogenicidad del tumor explica la posible sinergia con la IO.

Tras estas alentadoras investigaciones, se están llevando a cabo estudios combinados de IO/PARPi en el CPNM: El ensayo paraguas Hudson de fase II (NCT03334617) investiga durvalumab más olaparib en pacientes refractarios a PD-1/PDL-1. El ensayo de fase II Jasper (NCT03308942) estudia el niraparib de primera línea más un inhibidor de PD-1 en pacientes PD-L1 positivos progresivos a la quimioterapia. Los resultados no se han publicado, pero los datos preliminares de otras entidades tumorales son prometedores. Por último, un ensayo de fase III en curso (NCT02106546) investiga veliparib más quimioterapia en primera línea frente a placebo más quimioterapia en pacientes con CPNM avanzado o metastásico.

En conjunto, la combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con PARPi es preclínicamente activa en tumores BRCA-proficientes y se están llevando a cabo numerosas investigaciones clínicas en CPNM.

Agonistas de STING

Antecedentes y justificación

La vía cGAS-STING se ha identificado como una vía intracelular clave que sirve de puente para la inmunidad innata y adaptativa contra el cáncer. El estimulador de genes de interferón (STING) es una proteína citosólica de las células inmunitarias fagocíticas, endoteliales y cancerosas (Fig. 2) que se activa por la enzima sintasa cíclica-GMP-AMP (cGAS) a través del segundo mensajero cGAMP, el dinucleótido cíclico (CDN). La vía STING detecta el ADN citosólico (propio o ajeno, por ejemplo, derivado del cáncer) y, a través de la activación de numerosas señales descendentes, induce el IFN I IFN-ß. El IFN-ß desempeña un papel importante en el cebado de la inmunidad adaptativa, incluyendo la activación y el reclutamiento de células CD8+T y la promoción de la migración y la maduración de las DC, potenciando así las respuestas inmunitarias antitumorales. Las células cancerosas pueden regular a la baja la actividad de STING para eludir la apoptosis mediada por el sistema inmunitario.

Traducción clínica

A partir de este conocimiento, se están desarrollando agonistas de STING, incluyendo moléculas de unión a STING y derivados de CDN, como nuevas terapias contra el cáncer. Los estudios preclínicos han demostrado los espectaculares efectos anticancerígenos de los agonistas de STING aplicados intratumoralmente (i.t.). Es importante destacar que el aumento de células T CD8+ inducido por STING en el lugar del tumor puede potenciar el efecto de la terapia anti-PD-1 concomitante. El agonista sintético de STING ADU-S100 se está investigando actualmente en ensayos clínicos de fase I/II (NCT02675439, NCT03937141) como monoterapia i.t. o en combinación con ICI en tumores sólidos avanzados o linfoma. Un primer estudio en humanos (NCT03010176) del agonista de STING MK1454 como monoterapia i.t. o junto con pembrolizumab en tumores sólidos o linfomas avanzados mostró resultados alentadores con RP en el 24% de los pacientes y una reducción sustancial del tamaño del tumor (83% de las lesiones diana inyectadas y no inyectadas).

En conclusión, los agonistas de STING i.t. Los agonistas STING pueden evolucionar como una potente combinación al tratamiento con ICI al “potenciar” las respuestas inmunitarias dirigidas al cáncer y sensibilizar a las células tumorales a ICI.

Inhibidores de IDO

Antecedentes y justificación

El catabolismo del triptófano, en el que intervienen las enzimas clave indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 y 2 (IDO1 y 2) y triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO2), es una vía metabólica crítica en la progresión del cáncer. La IDO es inducida por el IFN en las células cancerosas, estromales no inmunes e inmunes que metaboliza el triptófano a cinurenina. Su sobreexpresión tiene funciones inmunosupresoras al agotar el triptófano y aumentar la cinurenina en la EMT. De hecho, la acumulación de cinurenina y la depleción de triptófano promueven la generación de Tregs y MDSCs, e inhiben la proliferación y activación de Teff . La regulación al alza de IDO1 se ha demostrado en numerosos tipos de cáncer, incluido el CPNM, y se asocia a un mal pronóstico y a la resistencia a la IO . Varios estudios preclínicos han demostrado un aumento de la proliferación de células T y de la infiltración tumoral, así como un aumento de la IL-2 tras la inhibición de IDO1 (revisado en ). Aunque se ha investigado en menor medida, la TDO2 ejerce funciones inmunosupresoras similares y se ha demostrado una mayor expresión en el CPNM.

Traducción clínica

Los inhibidores de IDO1 (IDO1i) se han probado en múltiples ensayos de fase I/II en combinación con inhibidores de PD-1/PD-L1/CTLA-4 con resultados prometedores (revisado en ). Sin embargo, el primer gran ensayo de fase III ECHO-301 en el que se evaluó el epacadostat selectivo de IDO1i en combinación con pembrolizumab en melanoma avanzado se interrumpió antes de tiempo porque no se alcanzó el criterio de valoración principal (mejora de la SLP en comparación con pembrolizumab). Muchos defectos, como la dosificación insuficiente, la falta de sustitutos farmacodinámicos de la eficacia del fármaco y la realización de pruebas en una población de pacientes no seleccionada (sin pruebas previas de IDO) limitan el valor del ensayo. Además, la inclusión de pacientes pretratados con inhibidores de CTLA4 o BRAF podría explicar la falta de beneficios de la IDO1i selectiva, ya que estas terapias aumentan los niveles de IDO1 en la EMT y las moléculas compensatorias TDO2 e IDO2, que pueden haber aumentado los TIL citotóxicos y el IFN-γ, impidiendo así el efecto del bloqueo concomitante de PD-1 . No obstante, la justificación científica de IDO1i está sólidamente fundamentada y se están llevando a cabo nuevas investigaciones clínicas. Otras combinaciones de fármacos podrían evolucionar como socios eficaces de IDO1i, por ejemplo, los inhibidores de CTLA-4, los agonistas de STING o la radioquimioterapia.

Inhibidores de la arginasa

Antecedentes y justificación

La arginasa es un aminoácido semiesencial crítico para la proliferación y la función de los linfocitos. Las enzimas arginasa 1 y 2 (ARG1/2) regulan la disponibilidad de arginina extracelular convirtiendo la arginina en ornitina y urea. Se ha demostrado una alta expresión y actividad de ARG1/2 en varios tipos de cáncer, incluido el CPNM, y se asocia con un mal pronóstico. Dentro de la EMT, el ARG es producido principalmente por células mieloides (es decir, MDSC, macrófagos) en respuesta a estímulos locales (por ejemplo, citoquinas inmunosupresoras, hipoxia, acidosis). El ARG impide la función de las células T, por ejemplo, mediante la regulación a la baja de la cadena TCR CD3ζ, reduce la producción de citoquinas Th1 (IFN-γ, TNF-β) e inhibe la proliferación y diferenciación de las células T. Por lo tanto, la inhibición terapéutica del ARG puede mejorar la inmunidad antitumoral. Por el contrario, los estudios preclínicos implican que la privación de arginina mediante el uso de ARG humano recombinante puede inducir la apoptosis en algunos tumores, incluido el CPNM.

Traducción clínica

Los inhibidores de ARG han entrado en ensayos clínicos y la mayoría de las sustancias se dirigen competitivamente a ARG1 y ARG2. En cánceres sólidos avanzados o metastásicos, incluido el CPNM, un estudio de fase I/II (NCT02903914) investiga la pequeña molécula INCB001158 sola o en combinación con pembrolizumab. Los primeros resultados del CCR muestran EA manejables y respuestas clínicas. La sustancia OATD-02 es un inhibidor selectivo de ARG1/2 y ha mostrado una inmunidad antitumoral significativa en modelos tumorales preclínicos sola o en combinación con PD-1 o IDO1i.

Moduladores epigenéticos + IO

Antecedentes y justificación

Los fármacos moduladores epigenéticos como la 5-azacitidina (agente hipometilante del ADN) y el entinostat (inhibidor de la HDAC de clase I) están bien establecidos en hematología. Además de reactivar la expresión de los genes supresores de tumores silenciados epigenéticamente en las células cancerosas, estos fármacos también pueden inhibir selectivamente las MDSC mediante la inducción del mimetismo viral a través de la inducción del dsRNA derivado del retrotransposón. Esto aumenta la extrañeza del tumor a través de una mayor expresión de neoepítopos, así como regula al alza los genes relacionados con la evasión inmunológica, como el B2M. En modelos preclínicos, la combinación de moduladores epigenéticos e inhibidores de PD-1 ha mostrado importantes efectos terapéuticos.

Traducción clínica

A partir de estas investigaciones, se han iniciado numerosos ensayos clínicos de fase I/II en diversas entidades tumorales sólidas, incluido el CPNM. Aunque los análisis intermedios (por ejemplo, el ensayo ENCORE 601) mostraron resultados prometedores, la mayoría de estos estudios están todavía en curso.

Vía de señalización de la adenosina (CD73)

Antecedentes y justificación

La adenosina es un mediador inmunosupresor endógeno eficaz en los tejidos normales y cancerosos. Se excreta por las células estresadas o lesionadas o se genera a través de una vía de varias etapas a partir del adenosín-trifosfato (ATP) extracelular mediante la desfosforilación del adenosín-monofosfato (AMP) por la enzima CD73. En la EMT, tanto CD73 como la adenosina se expresan ampliamente en una variedad de células (Fig. 2). La adenosina actúa a través de la unión del receptor A2a (A2aR) (expresado en linfocitos, células mieloides y NK, CAF, EC), provocando, por ejemplo, la acumulación de Treg y MDSC, la inhibición de células Teff y NK o la proliferación de CAF, fomentando así una EMT tumorigénica. La expresión de CD73 y, en consecuencia, la generación de adenosina se regula a través de complejas vías moleculares, como HIF-1alfa, MAPK, mTOR y TGF-beta. Algunos tumores sobreexpresan CD73 como una posible estrategia de evasión inmunológica, mientras que otros no lo hacen. La sobreexpresión de CD73 se ha asociado con un resultado inferior en el CPNM, y en modelos preclínicos de cáncer, la alta expresión de CD73 se correlacionó con una mejor respuesta al bloqueo de CD73. En el CPNM, la expresión elevada de A2aR se correlacionó con una menor activación de las células T CD4+ y CD8+ y una menor expresión de PD-L1.

Traducción clínica

Los intentos terapéuticos se han centrado en inhibir la producción de adenosina dirigiéndose a CD73 o en interferir con la señalización de adenosina dirigiéndose a A2aR. Diferentes anticuerpos anti-CD73 han entrado en ensayos clínicos como monoterapia o en combinación con ICI: el anticuerpo anti-CD73 oleclumab más durvalumab se está probando en estudios de fase II en CPNM localmente avanzado o metastásico refractario a ICI (COAST, NCT03822351; HUDSON, NCT03334617, respectivamente) o como terapia neoadyuvante en CPNM resecable (NeoCOAST, NCT03794544). En cuanto a los antagonistas de A2aR, las dos pequeñas moléculas orales cifroadenant (CPI-444) y AZD4635 se están investigando actualmente en estudios de fase I (NCT03337698 y NCT02740985, respectivamente) solas o en combinación con inhibidores de PD-L1. Todavía no se han publicado los resultados de ambos estudios relativos al CPNM.

Antagonistas de los receptores de quimiocinas: Inhibidores de CCR4 y CXCR2

Antecedentes y justificación

El receptor de quimioquinas CC tipo 4 (CCR4) se expresa en las células Treg y en otras células T circulantes/infiltrantes de tumores y la unión de los ligandos derivados de TME (CCL17, CCL22) a CCR4 promueve el reclutamiento de Treg inmunosupresoras. La depleción terapéutica de las Treg puede aliviar la supresión de la inmunidad antitumoral y, por tanto, sinergizar con la inhibición de PD-1, como también sugiere un estudio preclínico. Además, el eje CXCL5/CXCR2 media el reclutamiento de células mieloides y el bloqueo de CXCR2 redujo significativamente la presencia de MDSC en tumores murinos. La expresión de CCR4 y CXCL5 se ha asociado a un mal pronóstico en varios tipos de cáncer, incluido el CPNM.

Traducción clínica

El anticuerpo monoclonal anti-CCR4 mogamulizumab ejerce efectos depletivos de las Treg y está aprobado por la FDA para el linfoma de células T refractario. Los primeros resultados de los ensayos de fase I en tumores sólidos en combinación con inhibidores de PD-1/PD-L1/CTLA-4 sugieren un perfil de seguridad aceptable y efectos antitumorales de mogamulizumab/nivolumab en un pequeño subgrupo de CPNM. Se están investigando preclínica y clínicamente diferentes antagonistas de CXCR2 (revisados en ), que actúan como inmunoterapia dirigida a los neutrófilos. En un ensayo de fase II se está probando el antagonista selectivo de CXCR2 navarixin (MK-7123) junto con pembrolizumab en tumores sólidos avanzados, incluido el CPNM (NCT03473925). Aunque sólo se trata de un principio de conocimiento, estos datos apuntan a posibles futuras terapias dirigidas a las quimiocinas en el cáncer.

Antagonistas del CSF1R

Antecedentes y justificación

La polarización del TAM hacia el fenotipo pro-tumorígeno M2 se promueve mediante la unión del M-CSF derivado de las células tumorales al CSF1R en el TAM. Los anticuerpos anti-CSF1R pueden agotar la TAM, pero los estudios clínicos no han mostrado efectos antitumorales potentes de la monoterapia (por ejemplo, NCT01494688). Un estudio de Kumar et al. demostró que el LCR regula a la baja la producción de quimiocinas granulocíticas (por ejemplo, CXCL1/2) por parte de los CAF y que los anticuerpos anti-CSF1 promueven, por tanto, la infiltración de la EMT por parte de las MDSC inmunosupresoras. La inhibición tanto de CSF1R como de CXCR2 disminuyó la infiltración en la EMT por parte de TAM y MDSC, redujo significativamente el crecimiento del tumor y potenció el efecto del inhibidor de PD-1.

Traducción clínica

En numerosos estudios preclínicos en curso se están probando antagonistas de CSF1R con diferentes socios de IO. En el CPNM avanzado, dos ensayos de fase I (NCT03502330, NCT02526017) están investigando actualmente el antagonista del CSF1R cabiralizumab en combinación con un mAb anti-CD40 o nivolumab, respectivamente. Lamentablemente, un reciente ensayo de fase II (NCT03336216) en el que se probó cabiralizumab más nivolumab en el cáncer de páncreas avanzado fracasó en su criterio de valoración primario.

RIG-I

Antecedentes y justificación

El gen inducible por el ácido retinoico 1 (RIG-I) es un receptor de ARN citosólico que se expresa de forma ubicua en la mayoría de las células del cuerpo humano y es conocido por su importante papel en la defensa inmunitaria antiviral al inducir la piroptosis. El RIG-I también se expresa en las células cancerosas, actuando de forma proinflamatoria al expresar INF I y otras citoquinas . En modelos preclínicos, los agonistas de RIG-I aplicados sistémicamente fueron capaces de inhibir el crecimiento tumoral a través de la inducción de la muerte inmunogénica de las células cancerosas.

Traducción clínica

La aplicación intratumoral del agonista selectivo de RIG-I RGT100 se investigó en un pequeño estudio de fase I/II en humanos (NCT03065023) en cáncer avanzado o recurrente (n = 15). No hubo toxicidades limitantes de la dosis, especialmente porque sólo se encontró una exposición sistémica mínima tras la aplicación i.t. Curiosamente, se detectó una elevación sistémica de quimiocinas y una expresión génica asociada a RIG-I. Los agonistas de RIG-I están sólo en el punto de partida de la aplicabilidad clínica. Los retos terapéuticos incluyen el desarrollo de agonistas altamente selectivos debido a la expresión ubicua de RIG-I y para evitar la liberación incontrolada de citoquinas.

Proteína de activación de fibroblastos (FAPα)

Antecedentes y justificación

La actividad inmunosupresora de los CAF puede verse obstaculizada por el bloqueo de los marcadores de la superficie celular y la mayor parte de la experiencia se ha acumulado con la proteína de activación de fibroblastos α (FAPα), un marcador de CAF común pero no selectivo en muchos tipos de cáncer . En un modelo de ratón, el bloqueo de la FAPα dio lugar a la inhibición del crecimiento del tumor y a la reducción del estroma de los miofibroblastos y la vasculatura en los tumores de pulmón y colon. Otras estrategias preclínicas incluyen la vacunación oncolítica con adenovirus dirigida a FAPα o la célula T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigida a FAPα .

Traducción clínica

Un reciente estudio pionero investigó el uso de un anticuerpo biespecífico (RO6874281) que consiste en un dominio de la variante de la interleucina-2 (IL-2v) que se une al receptor de la IL-2 en las células inmunitarias y un dominio específico de FAPα, que rastrea el conjugado anticuerpo-fármaco dentro del tumor y reduce el eflujo. El RO6874281 mostró un perfil de seguridad aceptable y mostró actividad en monoterapia en tipos de tumores de los que no se había informado previamente que respondieran a la IL-2. Actualmente está en marcha un ensayo de fase II (NCT02627274) del RO6874281 junto con el atezolizumab. Los CAF y su red inmunosupresora constituyen una interesante diana terapéutica, aunque la inespecificidad de los marcadores moleculares supone un gran obstáculo y requiere una mayor exploración.