Behandlingslandskapet för icke-onkogen-driven NSCLC har förändrats dramatiskt under de senaste åren och IO är en viktig hörnsten i terapier i första och senare linjen (vi hänvisar till de senaste ESMO- och ASCO-riktlinjerna ). Ändå förekommer IO-resistens ofta, vilket understryker behovet av bättre terapiallokering baserad på prediktiva biomarkörer. TME:s cellulära och molekylära heterogenitet skapar förutsättningar för innovativa prediktionsmodeller inom diagnostik och utgör ett centralt mål för många skräddarsydda behandlingsmetoder som syftar till att övervinna IO-resistens.

Mångfaldiga kliniska prövningar i olika cancertyper bygger på ett explosionsartat antal prekliniska studier med nya IO-kombinationer eller riktade terapier. I följande avsnitt diskuteras bakgrund, verkningsmekanism och klinisk uppdatering av de mest relevanta kommande behandlingsalternativen vid IO-refraktär NSCLC.

IO-kombination eller re-challenge

IC-koinhibering, genom att utöka anti-PD-1- eller PD-L1-ryggraden med en andra ICI, har varit en av de första strategierna för att övervinna IO-resistens, och den mesta kliniska erfarenheten har samlats in med kombinations-CTLA-4-hämmare. Den observerade synergistiska effekten av PD-1/CTLA-4-hämmare beror sannolikt på de olika mönstren av PD-1 och CTLA4 i immunaktivering, eftersom PD1-blockad hämmar perifer och CTLA4-blockad central tolerans se 2.1, 3.

Klinisk erfarenhet av IO-kombination

Kombinationen av CTLA-4- och PD-1-hämmare är effektiv hos patienter med melanom och njurcellscancer (RCC), vilket har lett till att FDA godkänt. I NSCLC visade CheckMate227 en förlängd OS-fördel för första linjens ipilimumab plus nivolumab vid sjukdom i avancerad fas (median OS 17,1 jämfört med 13,9 månader med kemoterapi, 2 års OS på 40 % jämfört med 32,8 % (HR 0,79, 97,72 % KI 0,65-0,96; P = 0,007)), oberoende av TMB- eller PD-L1-uttryck. Intressant nog var OS-effekten mest framträdande hos PD-L1-låga patienter. Behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar (AE) av alla grader var vanligare med ipilimumab plus nivolumab än med kemoterapi (24,5 % jämfört med 13,9 %) .

Nyliga resultat från fas II-studien CITYSCAPE visade en signifikant PFS- och ORR-fördel för förstalinjekombinationen av TIGIT-hämmaren se 3.1.4 tiragolumab plus atezolizumab jämfört med atezolizumab som monoterapi hos PD-L1-positiva patienter med metastaserad NSCLC. Särskilt sågs en meningsfull ORR-förbättring hos PD-L1high (TPS > 50 %) uttryckande patienter (55,2 % vs 17,2 %) , medan toxiciteten inte förvärrades.

Dessa data understryker IO-kombinationens potens, men optimala kriterier för patienturval saknas fortfarande.

IO re-challenge

Under de senaste åren har dogmen om att sjukdomsprogression är synonymt med läkemedelsresistens ifrågasatts , därför visar återutnyttjande av IO efter progression en möjlig strategi.

Retrospektiva studier har undersökt IO re-challenge i ett litet antal NSCLC-patienter med klinisk nytta i endast en minoritet av dem . Nyligen visade en retrospektiv studie som omfattade 10 452 NSCLC-patienter på effektiviteten av nivolumab-återbehandling efter antingen behandlingsavbrott eller tillfällig kemoterapi. OS i retreatmentsituationen korrelerade signifikant med varaktigheten av den initiala IO-exponeringen, vilket kan bero på en tidsberoende konsolidering av ett immunminne. Median OS för IO-retreatment var över 12 månader, vilket jämförs gynnsamt med OS under initial nivolumabbehandling eller med standard tredje linjens kemoterapi vid avancerad NSCLC . Dessutom visade fas III-studien KEYNOTE-024 genomförbarheten av en andra behandling med pembrolizumab hos 10 NSCLC-patienter som hade progredierat efter avslutad 2-årig monoterapi med pembrolizumab, med en objektiv svarsfrekvens (ORR) hos 7/10 patienter .

Frågan om dubbla ICI efter IO-progression har för närvarande undersökts i två RCC-studier. En liten retrospektiv studie (n = 17) kunde inte visa någon väsentlig fördel av nivolumab plus ipilimumab efter progression på första linjens nivolumab . Däremot visade fas II TITAN-studien (n = 207) en betydande ORR-fördel för “immunoterapeutisk boost” med 2-4 cykler av nivolumab plus ipilimumab i första linjen jämfört med nivolumab monoterapi .

IO bortom progression

Diskussionen om att fortsätta IO-behandling bortom progression har sitt ursprung i observationen av initial pseudoprogression som föregår objektivt svar. Pseudoprogression är dock sällsynt (mindre än 10 % av NSCLC-patienterna) och därför bör IO-fortsättning endast övervägas hos patienter med klinisk nytta och avsaknad av allvarliga AE . Vissa NSCLC-patienter som behandlas med ICI kan uppvisa ett dissocierat svar, där vissa tumörområden går framåt medan andra regredierar. I likhet med oligometastatisk sjukdom kan en samtidig lokal behandling (strålbehandling, kirurgi) av de resistenta klonerna diskuteras som ett möjligt alternativ .

Alternativa immunkontrollpunkter: LAG-3, TIM-3 och TIGIT

När PD-1/PD-L1/CTLA-4 reglerar andra hämmande IC T-cellsvaret och kan påverka IO-resistensmekanismen. Blockering av dessa ytterligare IC har visat sig vara mycket effektiv i prekliniska och kliniska studier som monoterapi eller i kombination med PD-1/PD-L1-hämmare. Följande IC har undersökts:

Lymphocyte activation gene 3 (LAG-3 eller CD223) uttrycks på olika immunceller (fig. 2). LAG-3-positiva T-celler binder till ligander såsom FGL1 som uttrycks av cancerceller , vilket hämmar aktivering och cytokinutsöndring via indirekt blockering av TCR-signalering . Studier har visat att LAG-3 och PD-1 uttrycks gemensamt på TILs , där PD-1 markerar en rad utmattningsfenotyper hos T-celler, från milda till anergiska, medan LAG-3 främst markerar allvarligt utmattade PD-1-positiva CD8+ T-celler. LAG-3 synergiserar därför med andra IC, särskilt PD-1, och dubbel IC-blockering med en anti-LAG3-antikropp (t.ex. IMP321, relatlimab) plus en PD-1/PD-L1-hämmare har visat lovande prekliniska resultat i olika tumörentiteter och många kliniska fas I/II-studier pågår för närvarande . I en melanomstudie (NCT01968109) presenterades preliminär effekt av relatlimab plus nivolumab i LAG-3-positiva tumörer efter progression på PD-1/PD-L1-hämmare. Ytterligare fas I/II-studier i NSCLC pågår som upfront IO-kombination eller i resistenssituationen (NCT02750514, NCT02817633).

Som liknar LAG-3 reglerar T-cellsimmunglobulinet mucin-3 (TIM-3) negativt aktiveringen av T-celler (Fig. 2). Även om TIM-3:s biologi är kontextberoende fungerar TIM-3 som en IC i allvarligt utmattade CD8+ T-celler. Här aktiverar TIM-3-ligander såsom galectin-9, HMGB1 eller CEACAM-1, som uttrycks av cancerceller, TIM-3 och främjar T-cellsanergi . På grundval av positiva prekliniska resultat för anti-TIM-3-antikroppar pågår flera kliniska prövningar där anti-TIM-3-monoterapi eller i kombination med PD-1/PD-L1-hämmare testas: Preliminära resultat från fas I Amber-studien (NCT02817633) som testar anti-TIM3-antikroppen TSR-022 i kombination med en PD-1-hämmare visade ökad klinisk aktivitet i anti-PD-1-refraktär NSCLC och melanom. En fas I-studie (NCT03099109) som undersöker anti-TIM3-antikroppen LY3321367 i monoterapi visade preliminär anti-tumöraktivitet och en fas I-studie (NCT03708328) undersöker en bi-specifik antikropp som riktar sig mot TIM-3 och PD-1 i avancerade eller metastaserande solida tumörer.

Sist är T-cells immunoglobulin (Ig) och immunreceptor tyrosinbaserade inhibitormotiv (ITIM) domäner (TIGIT) en lymfocytspecifik transmembran glykoproteinreceptor (fig. 2). Som en samhämmande receptor utövar den direkta immunosuppressiva effekter på dessa celler genom att binda till CD155 (och med mindre affinitet CD112) på APC- eller målceller. TIGIT uttrycks svagt i naiva celler men kan snabbt induceras som svar på inflammatoriska stimuli . Det har visat sig påverka många steg i cancerimmunitetscykeln (se ) och TIGIT-hämning kan förstärka anti-tumör-T-cellsvar (CITYSCAPE-studien), vilket diskuteras senare.

IO i kombination med antiangiogena läkemedel (AAD)

Bakgrund och motivering för kombinationen

VEGF är den viktigaste promotorn för hypoxi-driven neoangiogenes i TME och fungerar också som en viktig immunosuppressiv molekyl. Dessutom har VEGF-hämning förmågan att normalisera tumörens vaskulatur och återställa det kaotiska blodflödet, vilket minskar tumörens hypoxi och underlättar infiltration av immunceller . Dessa mekanismer beskriver den funktionella grunden för synergistiska AAD- och IO-effekter. Positiva prekliniska undersökningar i olika cancerentiteter bygger en stark grund för ytterligare kliniska studier.

Klinisk översättning

Terapeutiska kombinationer av AAD och IO har redan godkänts för RCC och endometriecancer. Vid icke kvadratisk NSCLC visade IMpower150-studien en OS-fördel för första linjens fyrdubbelbehandling (atezolizumab/bevacicumab/karboplatin/paklitaxel) jämfört med AAD/dubbelkemoterapi med en särskild fördel hos patienter med EGFR-mutant/ALK-positiva tumörer eller basala levermetastaser . Den observerade fördelen hos patienter med levermetastaser kompletterar tidigare undersökningar av Sandler et al. som visade att kombinationen AAD/kemoterapi var fördelaktig, vilket tyder på en organotypisk vaskulär fenotyp som är predisponerande för AAD-känslighet. För att kliniskt validera dessa kombinationsmetoder krävs djupare undersökningar av synergistiska antitumorfunktioner och relaterad toxicitet. När det gäller pågående studier och de grundläggande begreppen hänvisar vi till andra omfattande översikter .

IO och strålbehandling

Bakgrund och resonemang

Bestrålning verkar cytotoxiskt genom att inducera caspasdriven genomisk och mitokondriell DNA-fragmentering i tumörceller, vilket främjar frigörandet av cytokrom c från mitokondrier för att aktivera caspas 9 (CASP9) för att i slutändan initiera intrinsisk apoptos. Strålning förändrar också den inflammatoriska TME genom att aktivera cytosoliska DNA-sensorvägar (särskilt c-GAS-cGAMP-STING-kaskaden, som diskuteras nedan) i DC, eventuellt även endotelceller (EC), vilket resulterar i IFN I-produktion och aktivering av immunsvar mot cancer. Bestrålade tumörceller misslyckas ofta med att aktivera DNA-sensorvägar för att producera IFN I, och detta hinder beror sannolikt på CASP9, eftersom blockering av strålningsinducerad CASP9 med en pan-kaspashämmare, emricasan, aktiverar tumör-intrinsisk typ I IFN-produktion, vilket främjar immunsvar mot tumörer. I den här studien resulterade dock CASP9-hämning i PD-L1-uppreglering av tumörceller som en adaptiv resistensstrategi. Således förstärkte kombinationsblockering med emricasan plus PD-L1-hämmare strålningseffekterna .

Klinisk översättning

Den additiva effekten av strålbehandling och IO undersöktes i fas III-studien PACIFIC. En långsiktig överlevnadsfördel sågs med PD-L1-hämmaren durvalumab jämfört med placebo när den användes som konsolideringsbehandling hos patienter med stadium III icke-resektabel NSCLC, som inte hade sjukdomsprogression efter samtidig kemoradioterapi .

DNA-skadehämmare (PARP-hämmare)

Bakgrund och motivering

DNA-skador inträffar ofta under cellreplikation och cellerna har utvecklat olika DNA-skaderesponsvägar (DDR) för att reparera skadat DNA, som vid ackumulering skulle leda till cellcykelstopp eller apoptos . En av DDR-mekanismerna involverar poly ADP-ribosepolymeras (PARP), ett nyckelprotein som reparerar enkelsträngade DNA-brott. Terapeutisk PARP-hämning utlöser effektiva immunsvar mot cancer. Dubbelsträngade DNA-brott repareras genom homolog rekombination (HR). De germina BRCA1/2-generna är involverade i HR-mekanismen och deras mutationer kan leda till HR-brist (HRD) . Enbart HRD leder inte alltid till apoptos eftersom andra reparationsmekanismer kan förhindra ackumulering av skadat DNA. Om två DDR-mekanismer försämras genom att PARPi tillsätts i HR-defekta celler kan det dock leda till celldöd (syntetisk dödlighet) .

Klinisk översättning

PARP-hämmare (PARPi) är väletablerade för behandling av BRCA-muterad bröst- (Olaparib, Talazoparib) och äggstockscancer oberoende av HRD-status (Olaparib, Niraparib, Rucaparib), och de är i hög grad förknippade med känslighet för platinabaserad kemoterapi .

Brca-profiterande NSCLC är inte kliniskt responsivt för PARPi monoterapi. Ett flertal kliniska studier visade dock på synergistiska effekter av PARPi och IO i flera solida BRCA-proficienta maligniteter . Som observerats prekliniskt inducerar PARPi genetisk instabilitet, ökar TMB och neoantigenbördan via DDR-brist och kan vara involverad i PD-L1-uppreglering av cancerceller . Denna förbättrade tumörimmunogenicitet förklarar potentiell synergi med IO .

Efter dessa uppmuntrande undersökningar pågår kombinationsstudier av IO/PARPi NSCLC: I fas II-studien Hudson umbrella (NCT03334617) undersöks durvalumab plus olaparib hos PD-1/PDL-1-refraktära patienter. Jasper-studien i fas II (NCT03308942) studerar första linjens niraparib plus en PD-1-hämmare hos PD-L1-positiva patienter som progredierar på kemoterapi. Resultaten har inte offentliggjorts, men preliminära data från andra tumörentiteter är lovande . Slutligen undersöker en pågående fas III-studie (NCT02106546) första linjens veliparib plus kemoterapi jämfört med placebo plus kemoterapi hos avancerade eller metastaserande NSCLC-patienter.

Tillsammans är kombinationen av PD-1/PD-L1-hämmare med PARPi prekliniskt aktiv i BRCA-profit-tumörer och ett flertal kliniska undersökningar inom NSCLC pågår.

STING-agonister

Bakgrund och motivering

CGAS-STING-vägen har identifierats som en viktig intracellulär väg som överbryggar den medfödda och adaptiva immuniteten mot cancer. Stimulator of Interferon Genes (STING) är ett cytosoliskt protein i fagocytiska immun-, endotel- och cancerceller (fig. 2) som aktiveras av enzymet cyclic-GMP-AMP-syntas (cGAS) via den cykliska dinukleotid (CDN) andra budbäraren cGAMP. STING-vägen känner av cytosoliskt DNA (eget eller främmande, t.ex. DNA från cancer) och inducerar IFN I IFN-ß genom aktivering av många nedströmssignaler. IFN-ß spelar en viktig roll för att starta adaptiv immunitet, inklusive aktivering och rekrytering av CD8+T-celler och främjande av DC-migration och -mognad, vilket förbättrar immunsvaret mot tumörer. Cancerceller kan nedreglera STING-aktiviteten för att undvika immunmedierad apoptos .

Klinisk översättning

Baserat på denna förståelse utvecklas STING-agonister, inklusive STING-bindande molekyler och CDN-derivat, som nya cancerterapier. Prekliniska studier visade dramatiska anti-cancereffekter av intratumoralt (i.t.) applicerad STING-agonist . Det är viktigt att den STING-inducerade ökningen av CD8+ T-celler vid tumörstället kan förstärka den samtidiga effekten av anti-PD-1-behandling. Den syntetiska STING-agonisten ADU-S100 undersöks för närvarande i kliniska fas I/II-studier (NCT02675439, NCT03937141) som i.t. monoterapi eller i kombination med ICI vid avancerade solida tumörer eller lymfom. En första in-human-studie (NCT03010176) av STING-agonisten MK1454 som i.t. monoterapi eller tillsammans med pembrolizumab i avancerade solida tumörer eller lymfom visade uppmuntrande resultat med PR hos 24 % av patienterna och en väsentlig minskning av tumörstorleken (83 % av både injicerade och icke-injicerade mållesioner).

Slutsatsen är att i.t. STING-agonister kan utvecklas som en potent kombination till ICI-behandling genom att “boosta” cancerriktade immunsvar och sensibilisera tumörceller för ICI.

IDO-hämmare

Bakgrund och motivering

Tryptofankatabolism, som involverar nyckelenzymerna indoleamin-2,3-dioxygenas 1 och 2 (IDO1 och 2) och tryptofan-2,3-dioxygenas (TDO2), är en kritisk metabolisk väg vid cancerutveckling. IDO är IFN-inducerad i cancerceller, stromala icke-immuna celler och immunceller som metaboliserar tryptofan till kynurenin. Dess överuttryck har immunosuppressiva funktioner genom att tryptofan utarmas och kynurenin ökar i TME. Kynureninackumulering och tryptofanutarmning främjar faktiskt genereringen av Tregs och MDSCs och hämmar Teff-proliferation och aktivering . Uppreglering av IDO1 har påvisats i många cancertyper, inklusive NSCLC, och associeras med dålig prognos och IO-resistens . Olika prekliniska studier visade ökad T-cellsproliferation och tumörinfiltration samt IL-2-uppreglering vid IDO1-hämning (granskad i ). Även om TDO2 undersökts i mindre utsträckning utövar TDO2 liknande immunosuppressiva funktioner och ökat uttryck har visats i NSCLC .

Klinisk översättning

IDO1-hämmare (IDO1i) har testats i flera fas I/II-studier i kombination med PD-1/PD-L1/CTLA-4-hämmare med lovande resultat (granskad i ). Den första stora fas III-studien ECHO-301 som utvärderade den selektiva IDO1i-hämmaren epacadostat i kombination med pembrolizumab vid avancerat melanom avbröts dock i förtid eftersom det primära effektmålet (förbättrad PFS jämfört med pembrolizumab) inte uppnåddes . Många brister, såsom otillräcklig dosering, avsaknad av farmakodynamiska surrogat för läkemedelseffekt och testning i en oselekterad patientpopulation (utan tidigare IDO-testning) begränsar värdet av studien. Dessutom kan inkluderingen av patienter som förbehandlats med CTLA4- eller BRAF-hämmare förklara den fördelaktiga bristen på selektiv IDO1i, eftersom dessa behandlingar ökar TME-nivåerna av IDO1 och de kompensatoriska molekylerna TDO2 och IDO2, vilket kan ha ökat cytotoxiska TIL och IFN-γ, och därmed försvårat effekten av samtidig PD-1-blockad . Ändå är den vetenskapliga grunden för IDO1i solidt förankrad och ytterligare kliniska undersökningar pågår. Andra läkemedelskombinationer kan utvecklas som effektiva partners för IDO1i, t.ex. CTLA-4-hämmare, STING-agonister eller radiokemoterapi .

Arginashämmare

Bakgrund och motivering

Arginin är en halvessentiell aminosyra som är kritisk för lymfocytproliferation och funktion. Enzymerna arginas 1 och 2 (ARG1/2) reglerar den extracellulära arginintillgången genom att omvandla arginin till ornitin och urea. Högt ARG1/2-uttryck och hög ARG1/2-aktivitet har visats i olika cancertyper, inklusive NSCLC, och är associerat med dålig prognos. Inom TME produceras ARG huvudsakligen av myeloida celler (dvs. MDSC, makrofager) som svar på lokala stimuli (t.ex. immunosuppressiva cytokiner, hypoxi, acidos). ARG hindrar T-cellernas funktion, t.ex. genom nedreglering av TCR CD3ζ-kedjan, sänker produktionen av Th1-cytokiner (IFN-γ, TNF-β) och hämmar T-cellernas proliferation och differentiering. Terapeutisk ARG-hämning kan således öka immuniteten mot tumörer. Prekliniska studier har däremot inneburit att argininbrist med hjälp av rekombinant humant ARG kan inducera apoptos i vissa tumörer, inklusive NSCLC.

Klinisk översättning

ARG-hämmare har gått in i kliniska prövningar och de flesta substanser riktar sig kompetitivt mot ARG1 och ARG2. Vid avancerad eller metastaserad fast cancer, inklusive NSCLC, undersöks i en fas I/II-studie (NCT02903914) den lilla molekylen INCB001158 ensam eller i kombination med pembrolizumab. De första resultaten från CRC visar hanterbara AEs och kliniska svar. Substansen OATD-02 är en selektiv ARG1/2-hämmare och har visat signifikant anti-tumörimmunitet i prekliniska tumörmodeller ensam eller i kombination med PD-1 eller IDO1i.

Epigenetiska modulatorer + IO

Bakgrund och motivering

Epigenetiskt modifierande läkemedel som 5-azacitidin (DNA-hypometylerande medel) och entinostat (klass I HDAC-hämmare) är väl etablerade inom hematologi. Förutom att reaktivera uttrycket av epigenetiskt tystade tumörsuppressorgener i cancerceller kan dessa läkemedel också selektivt hämma MDSC genom induktion av viral mimicry via induktion av retrotransposon-derivat dsRNA. Detta ökar tumörens främlingskap genom ökat uttryck av neoepitoper, liksom det uppreglerar gener som är relaterade till immunförsvarets undvikande, såsom B2M. I prekliniska modeller har kombinationen av epigenetiska modulatorer och PD-1-hämmare visat stora terapeutiska effekter .

Klinisk översättning

Baserat på dessa undersökningar har ett flertal kliniska fas I/II-studier i olika solida tumörenheter inletts, inklusive NSCLC. Även om interimsanalyser (t.ex. ENCORE 601-studien) visade lovande resultat, pågår de flesta av dessa studier för närvarande fortfarande .

Adenosin-signalväg (CD73)

Bakgrund och motivering

Adenosin är en effektiv endogen immunosuppressiv mediator i normala och cancerösa vävnader. Det utsöndras antingen av stressade eller skadade celler eller genereras via en flerstegsväg från extracellulärt adenosintrifosfat (ATP) genom defosforylering av adenosinmonofosfat (AMP) av enzymet CD73 . I TME uttrycks både CD73 och adenosin i stor utsträckning på en mängd olika celler (fig. 2). Adenosin verkar genom att binda A2a-receptorn (A2aR) (som uttrycks på lymfocyter, myeloid- och NK-celler, CAF, EC) och framkallar t.ex. Treg- och MDSC-ackumulering, inhibering av Teff- och NK-celler eller CAF-proliferation, vilket främjar en tumörframkallande TME. CD73-uttrycket och följaktligen genereringen av adenosin regleras via komplexa molekylära vägar, inklusive HIF-1alpha, MAPK, mTOR, TGF-beta . Vissa tumörer överuttrycker CD73 som en möjlig immunförsvarsstrategi medan andra inte gör det. Uppreglering av CD73 har förknippats med ett sämre resultat i NSCLC , och i prekliniska cancermodeller korrelerade högt CD73-uttryck med ett bättre svar på CD73-blockad . I NSCLC korrelerade högt A2aR-uttryck med lägre CD4+ och CD8+ T-cellsaktivering och lägre PD-L1-uttryck .

Klinisk översättning

Terapeutiska försök har fokuserat på att hämma adenosinproduktionen genom att rikta in sig på CD73 eller att störa adenosinsignalering genom att rikta in sig på A2aR. Olika anti-CD73-antikroppar har gått in i kliniska prövningar som monoterapi eller i kombination med ICI: Anti-CD73-antikroppen oleclumab plus durvalumab testas i fas II-studier vid lokalt avancerad eller metastaserad ICI-refraktär (COAST, NCT03822351 respektive HUDSON, NCT03334617) eller som neoadjuvant terapi vid resektabel (NeoCOAST, NCT03794544) NSCLC. När det gäller A2aR-antagonister undersöks för närvarande de två orala små molekylerna cifroadenant (CPI-444) och AZD4635 i fas I-studier (NCT03337698 respektive NCT02740985) ensamma eller i kombination med PD-L1-hämmare. NSCLC-relaterade resultat från båda studierna har ännu inte offentliggjorts.

Chemokinreceptorantagonister: CCR4- och CXCR2-hämmare

Bakgrund och motivering

CCC-kemokinreceptorn typ 4 (CCR4) uttrycks på Treg- och andra cirkulerande/tumörinfiltrerande T-celler och bindning av TME-deriverade ligander (CCL17, CCL22) till CCR4 främjar rekrytering av immunosuppressiva Treg. Terapeutisk Treg-depletion kan lindra undertryckandet av anti-tumörimmunitet och därmed synergisera med PD-1-hämning, vilket också antyds av en preklinisk studie . Vidare förmedlar CXCL5/CXCR2-axeln rekrytering av myeloida celler och CXCR2-blockad minskade signifikant närvaron av MDSC i murintumörer . Uttryck av CCR4 och CXCL5 har förknippats med dålig prognos i olika cancertyper inklusive NSCLC .

Klinisk översättning

Den monoklonala anti-CCR4-antikroppen mogamulizumab utövar Treg-depleterande effekter och är FDA-godkänd för refraktärt T-cellslymfom. De första resultaten från fas I-studier av solida tumörer i kombination med PD-1/PD-L1/CTLA-4-hämmare tyder på en acceptabel säkerhetsprofil och antitumoreffekter av mogamulizumab/nivolumab i en liten NSCLC-undergrupp . Olika CXCR2-antagonister undersöks prekliniskt och kliniskt (granskas i ) och fungerar som neutrofilriktad immunterapi. I en fas II-studie testas för närvarande den selektiva CXCR2-antagonisten navarixin (MK-7123) tillsammans med pembrolizumab i avancerade solida tumörer inklusive NSCLC (NCT03473925). Även om dessa data endast är i början av en förståelse, pekar de ut möjliga framtida kemokinriktade terapier i cancer.

CSF1R-antagonister

Bakgrund och motivering

Polarisering av TAM till den pro-tumorigena M2-fenotypen främjas av bindning av tumörcellsavstammat M-CSF till CSF1R på TAM. Anti-CSF1R-antikroppar kan utarma TAM, men kliniska studier har inte kunnat visa potenta antitumoreffekter av monoterapi (t.ex. NCT01494688). En studie av Kumar et al. visade att CSF nedreglerar CAF:s produktion av granulocytära kemokiner (t.ex. CXCL1/2) och att anti-CSF1-antikroppar därför främjar TME-infiltration av immunosuppressiva MDSC. Hämning av både CSF1R och CXCR2 minskade TME-infiltrationen av TAM och MDSC, minskade avsevärt tumörtillväxten och förstärkte effekten av PD-1-hämmare .

Klinisk översättning

I ett flertal pågående prekliniska studier testas CSF1R-antagonister med olika IO-partners. I avancerad NSCLC undersöker för närvarande två fas I-studier (NCT03502330, NCT02526017) CSF1R-antagonisten cabiralizumab i kombination med ett anti-CD40 mAb respektive nivolumab. Tyvärr misslyckades en färsk fas II-studie (NCT03336216) som testade cabiralizumab plus nivolumab vid avancerad bukspottkörtelcancer med sitt primära mål.

RIG-I

Bakgrund och motivering

Retinoic acid Inducible Gene 1 (RIG-I) är en cytosolisk RNA-receptor som uttrycks allestädes närvarande i de flesta celler i människokroppen och är känd för sin viktiga roll i det antivirala immunförsvaret genom att inducera pyroptos. RIG-I uttrycks också i cancerceller och verkar proinflammatoriskt genom att uttrycka INF I och andra cytokiner . I prekliniska modeller kunde systemiskt applicerade RIG-I-agonister hämma tumörtillväxt via induktion av immunogen cancercellsdöd .

Klinisk översättning

Intratumoral applicering av den selektiva RIG-I-agonisten RGT100 undersöktes i en liten fas I/II-studie för första gången på människa (NCT03065023) vid avancerad eller recidiverande cancer (n = 15). Det fanns inga dosbegränsande toxiciteter, särskilt eftersom endast minimal systemisk exponering konstaterades efter i.t. applicering. Intressant nog upptäcktes systemisk kemokinförhöjning och INF-associerat genuttryck. RIG-I-agonister befinner sig endast i början av den kliniska tillämpligheten. De terapeutiska utmaningarna omfattar utvecklingen av mycket selektiva agonister på grund av det ubiquitära RIG-I-uttrycket och för att undvika okontrollerad cytokinfrisättning.

Fibroblast Activation Protein (FAPα)

Bakgrund och motivering

Den immunsuppressiva aktiviteten hos CAF kan hämmas genom att blockera markörer på cellytan och den mesta erfarenheten har samlats med fibroblast-aktiveringsprotein α (FAPα), en vanlig men icke-selektiv CAF-markör i många cancertyper . I en musmodell resulterade FAPα-blockering i hämning av tumörtillväxten och stromal minskning av myofibroblaster och vaskulatur i lung- och tjocktarmstumörer . Andra prekliniska strategier omfattar FAPα-märkt onkolytisk adenovirusvaccination eller FAPα-märkt chimär antigenreceptor T-cell (CAR-T) .

Klinisk översättning

I en nyligen genomförd pionjärstudie undersöktes användningen av en bispecifik antikropp (RO6874281) som består av en interleukin-2-variant (IL-2v)-domän som binder IL-2-receptorn på immunceller och en FAPα-specifik domän, som spårar antikropp-läkemedelskonjugatet inuti tumören och minskar utflödet. RO6874281 visade en acceptabel säkerhetsprofil och uppvisade aktivitet i monoterapi i tumörtyper som inte tidigare rapporterats svara på IL-2 En fas II-studie (NCT02627274) av RO6874281 tillsammans med atezolizumab pågår för närvarande. CAFs och deras immunosuppressiva nätverk utgör ett intressant terapeutiskt mål, men ospecificiteten hos molekylära markörer utgör ett stort hinder och behöver undersökas ytterligare.