Nu har forskare vid Queen Mary University of London (QMUL), Storbritannien, upptäckt en viktig del av den mekanism som är inblandad i hur kromosomerna dras isär under celldelningen, så att en komplett uppsättning hamnar i var och en av de nya cellerna.
“Under celldelningen delar sig en modercell i två dotterceller, och under den här processen delas DNA:t i modercellen, som är förpackat i form av kromosomer, i två lika stora uppsättningar. För att åstadkomma detta fångar repliknande strukturer som kallas mikrotubuli kromosomerna på en speciell plats som kallas kinetokor och drar isär DNA:t”, säger Viji Draviam, docent i strukturell cell- och molekylärbiologi vid QMUL:s skola för biologiska och kemiska vetenskaper.
“Vi har identifierat två proteiner – små molekylära maskiner – som gör det möjligt för kromosomerna att fästa kromosomerna på rätt sätt vid mikrotubulerna. När dessa proteiner inte fungerar korrekt kan cellerna förlora eller vinna en kromosom. Detta fynd ger oss en glimt av ett viktigt steg i celldelningsprocessen.”
Studien, som publiceras i dag (fredag 28 juli 2017) i tidskriften Nature Communications, bidrar till att förklara det tillstånd som kallas aneuploidi – när celler hamnar med fel antal kromosomer.
Med hjälp av högupplösta mikroskop för att videofilma det inre arbetet i levande mänskliga celler upptäckte dr Draviam och hennes kollegor vid University of Cambridge (Storbritannien) och European Molecular Biology Laboratory i Heidelberg (Tyskland) att två proteiner – Aurora-B-kinas och BubR1-bundet PP2A-fosfatas – agerar i motsats till varandra, genom att lägga till respektive ta bort fosfatgrupper, för att på ett korrekt sätt styra mikrotubulernas fastsättning på kromosomerna.
Medförfattare Duccio Conti, som är dr Draviams doktorand, säger: “Vi fann att en balans mellan Aurora-B kinas och BubR1-bundet fosfatas är viktig för att bibehålla ett korrekt kromosomantal i mänskliga celler.”
En förståelse av de underliggande molekylära mekanismerna för celldelning skulle kunna hjälpa till att behandla en rad olika sjukdomar och störningar.
“Aggressiva cancerformer uppvisar ofta ett oregelbundet antal kromosomer. Normala mänskliga celler har vanligtvis 23 kromosompar, men cancerceller kan ha 50 eller fler kromosomer. För att specifikt diagnostisera den bakomliggande orsaken till aneuploidi och även för att specifikt rikta in sig på eller behandla aneuploidi måste man förstå vad som orsakar aneuploidi i första hand”, tillägger dr Draviam.
Vissa människor föds med mutationer som gör att de är predisponerade för aneuploidi. Ett sådant tillstånd är mosaic variegated aneuploidy (MVA) där patienterna saknar en liten del av BubR1-proteinet. Det är ett mycket sällsynt tillstånd, men de som drabbas kan drabbas av mikrocefali (mindre huvud än normalt), begränsad tillväxt, problem med hjärnan och nervsystemet, utvecklingsförsening, psykisk funktionsnedsättning och kramper samt ökad risk för cancer.
Dr Draviam säger: “Det kommer att vara användbart att se vilka nivåerna av AuroraB-kinas är hos MVA-patienter som saknar delar av BubR1-genen i sitt DNA. För att motverka förlusten av BubR1 hos dessa patienter kanske Aurora-B kan minskas. Vi är också nyfikna på att veta om kromosomer fångas upp normalt hos patienter som saknar BubR1-bundet fosfatas. Detta kan avslöja nya sätt att ta itu med ytterligare förändringar i antalet kromosomer som ses hos patienter som lider av BubR1-mutationer.
“Vid fertilitetsbehandlingar kommer det att vara användbart att studera nivåerna av dessa två proteiner vid kinetokorerna för att kunna välja ut friska ägg som ska implanteras i kvinnors livmoder för att ge dem den bästa chansen att uppnå en lyckad graviditet.”
Dr Draviam avslutade: “Genom att bidra till en molekylär förståelse av kromosomsegregationsprocessen kommer detta arbete att stödja framtida utveckling av prediktiva markörer eller läkemedelsmål för en rad olika sjukdomar som är kopplade till ett oregelbundet kromosomantal.”
.