Aspiration av orofaryngealt eller maginnehåll i de nedre luftvägarna kan leda till luftvägssjukdomar som astma, kemisk lunginflammation och ARDS. Flera föreningar testas för deras skyddande verkan mot inflammation som leder till lungskador

Inandning av orofaryngealt eller gastriskt innehåll i de nedre luftvägarna definierar aspiration. Även om aspiration är vanlig kan den leda till en rad sjukdomar, bland annat kronisk hosta, astma orsakad av reflux, kemisk pneumonit, infektiös lunginflammation eller akut andningsnödsyndrom (ARDS) med betydande sjuklighet och dödlighet. Syrainitierad luftvägsskada leder till en initial proinflammatorisk miljö som oftast försvinner spontant. Lösningen av akut inflammation är en aktiv process under kontroll av specifika kemiska mediatorer. Till exempel är produkter som härrör från cyklooxygenas (COX) centrala för både initiering och upplösning av inflammation.1 I experimentella system ökar produkter som härrör från COX-2 15-lipoxygenas (15-LO) och stimulerar bildandet av den proresolutiva mediatorn lipoxin A4.2 De olika proresolutiva verkningarna av lipoxin tyder på att det finns nya terapeutiska vägar att gå. Här går vi igenom aspiration, dess följder och nya insikter i dess patofysiologi.

Aspiration av maginnehåll
Aspiration definieras som införandet av främmande material i struphuvudet och de nedre luftvägarna. Aspiration kan vara “tyst” eller resultera i kliniska symtom, nämligen hosta, väsande andning och dyspné.3 Riskfaktorer för kliniskt viktiga aspirationshändelser är bland annat mängden material som aspirerats, frekvensen av aspirationen, typen av material och värdresponsen. Återkommande eller massiv aspiration kan resultera i sjukdomar som kronisk hosta, refluxförstärkt astma, laryngeal-trakeal stenos, pneumonit, pneumoni och ARDS.

Kompromisser i luftvägarnas försvarsmekanismer, nämligen epiglottisk och/eller laryngeal funktion, som skyddar de nedre luftvägarna är viktiga riskfaktorer för aspiration. Dessa tillstånd kan uppstå vid nedsatt medvetandenivå under sömn, anestesi, cerebrovaskulära olyckor och överdosering av läkemedel. Kliniska studier har visat att aspiration kan inträffa under sömnen hos upp till hälften av alla friska individer.4 1946 beskrev Mendelson en serie förlossningspatienter som fick anestesi och som aspirerade maginnehåll, vilket resulterade i bronkospasm, lunginflammation eller lungödem.3 Patienter som läggs in på tertiärvårdssjukhus med en överdosering av läkemedel och en Glasgow Coma Scale på mindre än 8 uppvisade en ökad risk för aspirationspneumonit.5 Aspiration är också vanligt hos patienter med neurologiska funktionsnedsättningar, vilket framgår av händelser som inträffar hos cirka 50 % av strokepatienterna.6 Således ökar kompromissande av luftvägarnas försvarsmekanism från flera etiologier dramatiskt en patients risk för aspiration.

Inom anestesi är gastroesofageal refluxsjukdom en utbredd riskfaktor för aspiration. I en klinisk studie av friska frivilliga som genomgick laryngoskopi fann man bevis för intermittent sura reflux hos mer än 80 % av personerna.7 Hälso- och sjukvårdspersonal måste ha ett högt index för misstanke om refluxsjukdom, eftersom de flesta patienter är omedvetna om laryngopharyngeal reflux. Traditionella metoder för screening av refluxsjukdom som enbart bygger på symtomrapportering är otillräckliga. Förhållandet mellan refluxsjukdom och hosta är komplicerat. Återkommande aspiration kan leda till kronisk hosta, men laryngopharyngeal reflux krävs inte för syrainitierad hosta. Noterbart är att syreåterflöde som orsakas av hosta är mycket mindre vanligt.8

Vid astma kan aspiration av magsyra förvärra redan existerande luftvägsinflammation. Svår astma kännetecknas av oreglerad luftvägsinflammation som är resistent mot höga doser av inhalerade kortikosteroider eller prednison. Fyrtiosex procent av patienterna med svår astma jämfört med endast 5 % av kontrollerna har tecken på reflux vid bariumsväljning.9 På ett bredare plan hade 82 % av 104 astmapatienter i följd med 24-timmars pH-sondering och manometri i matstrupen onormala mängder reflux med signifikant mer frekvent och högre syrakontakt i matstrupen.10

Förutom de stora och medelstora luftvägarna som är involverade i astma kan syraaspiration också skada bronkioler, vilket leder till en kemisk bronkiolit och pneumonit. Aspirerad magsyra inducerar en kemisk brännskada som utlöser ett akut inflammatoriskt svar. Svårighetsgraden av lungskadan är relaterad till mängden och surheten hos inokulumet.11 Allvarlig skada ses ofta vid ett pH under 2,5, men kan även förekomma vid högre pH. Svårighetsgraden av den akuta lungskadan modifieras ytterligare av värdresponsen. Proinflammatoriska mediatorer, t.ex. IL-6 och TNF-a, ökar inom en timme efter aspiration av magsyra.12 Andra proinflammatoriska mediatorer, t.ex. leukotrien B4, prostaglandiner, tromboxaner, IL-1, IL-8 och IL-10, är också inblandade.13 Dessa mediatorer fungerar som kemoattraktorer och aktiverare av leukocyter, vilket främjar den akuta inflammationen.

Aspiration är inte begränsad till magens sura innehåll. Partiklar, liksom andra vätskor, kan aspireras in i de nedre luftvägarna. Dessutom kan den ursprungliga aspirationen leda till en infektiös lunginflammation om inokulumet innehåller tillräckliga mängder koloniserande orofarynxflora. Faktorer som ökar bakteriebördan i orofarynx, t.ex. dålig tandhygien, leder till ökad risk för aspirationspneumoni. Ursprungliga studier identifierade betydelsen av anaeroba infektioner. I nyare studier är de vanligaste identifierade organismerna Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus och gramnegativa bakterier.14 Patienter på intensivvårdsavdelningar löper särskilt stor risk för aspiration och följaktligen för aspirationspneumoni. Gastrointestinal dysmotilitet, ryggläge, nedsatt medvetandenivå och nasogastrisk intubation är vanliga hos kritiskt sjuka. Patienter med nyligen avlägsnade endotrakeala tuber är också benägna att drabbas av sväljningsdysfunktion på grund av förändringar i känsligheten i de övre luftvägarna eller glottisk dysfunktion.15

Den allvarligaste komplikationen av aspiration är ARDS, definierat som utveckling av allvarlig hypoxemi med en kvot mellan partialtrycket av arteriellt syre och fraktionen av inspirerat syre på mindre än 200 i avsaknad av vänster hjärtsvikt. ARDS kännetecknas av överdriven lunginflammation och ökad kärlpermeabilitet. Pneumoni och aspiration av maginnehåll orsakar direkt lungskada och har identifierats som vanliga riskfaktorer för ARDS. Hos ungefär hälften av patienterna orsakas akut lungskada av sepsis från en pulmonell källa. Förutom sepsis är aspiration den vanligaste orsaken till ARDS.16 Skador på antingen den alveolära slemhinnan eller det kapillära endotelet kan bidra till patogenesen för ARDS, men graden av alveolär epitelskada förutsäger det kliniska utfallet.13 En störning av epitelet leder till ökad permeabilitet, försämrat vätskeavskiljande och efterföljande alveolär översvämning.

På cellulär nivå utsöndrar skadade epitelceller och alveolära makrofager kemiska mediatorer som attraherar och aktiverar neutrofiler. Neutrofilerna frigör i sin tur proteaser, leukotriener, oxidanter och andra proinflammatoriska mediatorer. Proteaser och reaktiva syrearter från neutrofiler och makrofager bryter ned alveolära fodervätskor och skadar pneumocyter av typ II, vilket leder till otillräckligt och inoperativt lungsurfaktant, vilket gör att alveolär kollaps kan inträffa, även under tidal andning.17 I interstitium och vaskulärt endotel är även andra mekanismer för lungskador aktiva. Fibroblaster i interstitium, som stimuleras av IL-1, producerar prokollagen och expanderar därmed den extracellulära matrisen.13 I mikrovaskulaturen utsätts cirkulerande trombocyter för skadat endotel, vilket leder till att tromber bildas in situ.18 Lungödem, expanderat interstitium, surfaktantdysfunktion och trombos kan alla bidra till försämrat gasutbyte vid aspirationsinducerad ARDS.

Liksom vid ARDS är den aktiverade leukocyten och det alveolära epitelet centrala för astmans patofysiologi. En astmaexacerbation, ofta i samband med sur aspiration, kännetecknas av ett inflöde av inflammatoriska effektorceller som neutrofiler och eosinofiler. Dessa celler aktiveras och släpper ut proinflammatoriska mediatorer i luftvägarna. Aktiverade leukocyter frigör arachidonsyra från cellmembranen genom enzymatisk verkan av cytosoliskt fosfolipas A2. Arachidonsyra är sedan tillgänglig för COX eller LO för omvandling till bioaktiva produkter som prostaglandiner och leukotriener. Dessa bioaktiva lipidmediatorer är agonister för leukocyter, är vasoaktiva och fungerar som potenta bronkokonstriktorer.

Upplösning av luftvägsskada och inflammation
För att lösa luftvägsinflammation måste leukocyternas inflöde avlägsnas från lungorna, epitelet återställas och den bronkiala hyperreaktiviteten kontrolleras. Upplösningen av detta inflammatoriska tillstånd är en mycket samordnad process som är beroende av endogena pro-resolving-mediatorer. De första beskrivna medlarna för upplösning var lipoxiner (LX), även kända som lipoxygenasinteraktionsprodukter. Dessa produkter från metabolismen av arakidonsyra skiljer sig från prostaglandiner och leukotriener när det gäller struktur och funktion. LXs bildas under interaktioner mellan celler och celler vid skade- eller inflammationsställen. I lungan kan luftvägsepitelceller som innehåller 15-LO-aktivitet interagera med infiltrerande leukocyter som har 5-LO-aktivitet för att generera LXs.19 Trombocyter uppvisar 12-LO-aktivitet och kan också interagera med leukocyter för att omvandla leukotrien A4 till LXs.20 LXs tjänar således som autakoider – de bildas snabbt vid inflammationsställen för att verka lokalt på ett cellspecifikt sätt. LXs fungerar som potenta stoppsignaler för neutrofil kemotaxis, adhesion och degranulering, samtidigt som de stimulerar monocyternas lokomotion och makrofagernas fagocytos av apoptotiska neutrofiler. LX:er hämmar också eosinofil kemotaxis och aktivering av T-celler.19 Nyligen har brister i biosyntesen av LX:er identifierats vid aspirinförstärkt respiratorisk sjukdom, cystisk fibros och svår astma. LX-nivåerna korrelerar med graden av luftflödesobstruktion (dvs. FEV1% förutspådd), vilket tyder på att dessa former av allvarlig luftvägssjukdom delvis är relaterade till en minskad förmåga att generera stoppsignaler för inflammation.21

Förutom leukocyter kräver upplösning av akut lungskada från antingen aspiration eller ARDS en återställning av epitelet. Även om de första COX-deriverade PGs är proinflammatoriska är senare COX-2-deriverade produkter avgörande för upplösningen av akut lungskada. I en djurmodell av mild akut lungskada från selektiv syraaspiration i vänster lunga, kommer neutrofiler in i lungan med maximalt antal celler 12 timmar efter syraaspiration och spontan upplösning efter 72 timmar. Efter syreskada ökar COX-2-uttrycket i lungan markant. Intressant är att en selektiv COX-2-hämmare eller genetisk brist ökar inflammationen avsevärt 48 timmar efter syreskada och saktar ner återställandet av epitelresponsen. COX-2 härledda PGs inducerar 15-LO-uttryck i neutrofiler, LX-bildning in vivo efter akut lungskada och uttryck av LX-receptorerna i bronkialepitel.1 Genom att öka LX-biosyntesen och verkningsställena spelar COX-2 en central roll i orkestreringen av slemhinnornas svar på skador.2

Sammanfattning
Aspiration inducerar ett brett spektrum av luftvägssjukdomar. Den uppiggande skadan på luftvägarna skapar en proinflammatorisk miljö. Det inflammatoriska svaret på skada är en mycket reglerad process som är avgörande för lungornas hälsa. Specifika kemiska mediatorer utarbetas både tidigt för att initiera inflammatoriska reaktioner och senare för att engagera resolutionskretsar som återställer homeostasen. LX är de första medlemmarna i en växande klass av pro-resolvingmediatorer som nu omfattar protectin D1 och resolviner (som härrör från omega-3-fettsyror som är vanliga i fet fisk) samt polyisoprenylfosfater. Strukturella analoger av dessa föreningar håller på att utformas och testas med avseende på deras skyddande verkan. Identifiering av naturliga pro-resolvingmediatorer kan ge insikter i patofysiologin för tillstånd som syraaspiration och potentiellt erbjuda nya terapeutiska strategier som förstärker endogena motreglerande vägar.

Frantz Hastrup, MD, är kliniker och forskare vid Harvard Combined Pulmonary and Critical Care Program, och Bruce D. Levy, MD, är biträdande professor i medicin vid Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.

1. Fukunaga K, Kohli P, Bonnans C, Fredenburgh LE, Levy BD. Cyklooxygenas 2 spelar en central roll i upplösningen av akut lungskada. J Immunol. 2005; 174(8):5033-9.

2. Levy BD, Clish CB, Schmidt B, Gronert K, Serhan CN. Lipidmediatorklassbyte under akut inflammation: signaler i upplösningen. Nat Immunol. 2001; 2(7):612-9.

3. Mendelson C. Aspiration av maginnehåll i lungorna under obstetrisk anestesi. Am J Obstet Gynecol. 1946; 52: 191-200.

4. Gleeson K, Eggli DF, Maxwell SL. Kvantitativ aspiration under sömn hos normala personer. Chest. 1997; 111(5):1266-72.

5. Isbister GK, Downes F, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. Aspirationspneumonit i en överdoseringspopulation: frekvens, prediktorer och resultat. Crit Care Med. 2004; 32(1):88-93.

6. Horner J, Massey EW, Riski JE, Lathrop DL, Chase KN. Aspiration efter stroke: kliniska korrelationer och resultat. Neurology. 1988; 38(9):1359-62.

7. Hicks DM, Ours TM, Abelson TI, Vaezi MF, Richter JE. Prevalensen av hypopharynxfynd i samband med gastroesofageal reflux hos normala frivilliga. J Voice. 2002; 16(4):564-79.

8. Paterson WG, Murat BW. Kombinerad ambulerande esofagusmanometri och pH-metri med dubbla sonder vid utvärdering av patienter med kronisk oförklarlig hosta. Dig Dis Sci. 1994 ;39(5):1117-25.

9. Mays EE. Intrinsisk astma hos vuxna. Samband med gastroesofageal reflux. JAMA. 1976; 236(23):2626-8.

10. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Effekten av positioner, ätande och bronkdilaterande medel på gastroesofageal reflux hos astmatiker. Dig Dis Sci. 1990; 35(7):849-856.

11. James CF, Modell JH, Gibbs CP, Kuck EJ, Ruiz BC. Pulmonell aspiration – effekter av volym och pH hos råttan. Anesth Analg. 1984; 63(7):665-8.

12. Chendrasekhar A. Utvärdering av alveolärt cytokinsvar vid aspiration av maginnehåll. Journal of Applied Research in Clinical and Experimental Therapeutics. 2001; 1(1).

13. Ware LB, Matthay MA. Det akuta andningsnödsyndromet. N Engl J Med. 2000; 342(18):1334-49.

14. Leroy O, Vandenbussche C, Coffinier C, et al. Samhällsförvärvad aspirationspneumoni på intensivvårdsavdelningar. Epidemiologiska och prognostiska uppgifter. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156(6): 1922-9.

15. Marik PE. Aspirationspneumonit och aspirationspneumoni. N Engl J Med. 2001; 344(9):665-71.

16. Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1685-93.

17. Ingenito EP, Mora R, Cullivan M, et al. Minskat uttryck av surfaktantprotein-B och surfaktantdysfunktion i en murinmodell av akut lungskada. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001; 25(1):35-44.

18. Idell S. Adult respiratory distress syndrome: Do selective anticoagulants help? Am J Respir Med. 2002; 1(6):383-91.

19. Levy BD. Lipoxiner och lipoxinanaloger vid astma. Prostaglandiner Leukot Essent Fatty Acids. 2005; 73(3-4):231-7.

20. Romano M, Chen XS, Takahashi Y, Yamamoto S, Funk CD, Serhan CN. Lipoxinsyntasaktivitet hos humant 12-lipoxygenas i blodplättar. Biochem J. 1993; 296(Pt 1):127-33.

21. Levy BD, Bonnans C, Silverman ES, Palmer LJ, Marigowda G, Israel E. Diminished lipoxin biosynthesis in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(7):824-30.