Abstract

Effektiv behandling av diabetisk sensomotorisk polyneuropati är fortfarande en utmaning. För att bedöma effekten och säkerheten av α-liponsyra (ALA) under 20 veckor genomförde vi en multicenter randomiserad indragningsoffentlig studie med randomiserad indragning, där 45 patienter med typ 2-diabetes och symtomatisk polyneuropati initialt behandlades med ALA (600 mg tid) i 4 veckor (fas 1). Därefter randomiserades respondenterna till att få ALA (600 mg qd; ) eller till ALA-avdrag () i 16 veckor (fas 2). Under fas 1 minskade Total Symptom Score (TSS) från 8,9 ± 1,8 poäng till 3,46 ± 2,0 poäng. Under fas 2 förbättrades TSS från 3,7 ± 1,9 poäng till 2,5 ± 2,5 poäng i den ALA-behandlade gruppen () och förblev oförändrad i ALA-avvänjningsgruppen. Användningen av smärtstillande räddningsmedicin var högre i ALA-avvänjningsgruppen än i den ALA-behandlade gruppen (). Sammanfattningsvis kan man konstatera att hos typ 2-diabetiker med symtomatisk polyneuropati som svarade på initial högdosbehandling med ALA i 4 veckor (600 mg tid), förbättrade efterföljande behandling med ALA (600 mg qd) under 16 veckor de neuropatiska symtomen, medan ALA-uttag var förknippat med en högre användning av smärtstillande räddningsläkemedel. Denna prövning är registrerad hos ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879.

1. Introduktion

Typ 2-diabetes mellitus är en av de mest utbredda sjukdomarna i Mexiko och i hela världen. Enligt resultaten från den mexikanska hälso- och näringsundersökningen 2012 (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición; ENSANUT 2012) finns det 6,4 miljoner diagnostiserade diabetiker i Mexiko, och 1,8 miljoner har diabeteskomplikationer . Eftersom de kroniska diabeteskomplikationerna är förknippade med betydande sjuklighet och ökad dödlighet och har en direkt inverkan på hälso- och sjukvårdskostnaderna, är det viktigt att söka efter effektiva behandlingar som minskar en del av den börda som är förknippad med kroniska diabetiska mikrovaskulära komplikationer, t.ex. neuropati .

DSPN förekommer hos ungefär en tredjedel av alla diabetespatienter och förutspår kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet . Smärtsam neuropati observeras hos 13-26 % av alla personer med diabetes och har en betydande inverkan på livskvaliteten . Intensiv diabetesbehandling anses vara den viktigaste metoden för att förebygga och behandla DSPN, men nuvarande bevis tyder på att optimerad glykemisk kontroll vanligtvis är otillräcklig för att helt förhindra utveckling och progression av DSPN, särskilt hos patienter med typ 2-diabetes . Dessutom är det svårt att uppnå nästan normal glykemi hos ett stort antal personer med diabetes. Symtomatisk behandling av neuropatisk smärta med analgetisk monoterapi är i allmänhet endast måttligt effektiv , och otillräckligt svar på läkemedelsbehandlingar utgör ett betydande otillfredsställt behov hos patienter med neuropatisk smärta . Dessutom har dessa läkemedel utformats enbart för att lindra smärta, men inte för att gynnsamt påverka patofysiologin hos den underliggande neuropatin.

Oxidativ stress spelar en viktig roll i patogenesen för diabetiska mikrovaskulära komplikationer, inklusive neuropati . Baserat på de förmodade mekanismer som ligger till grund för DSPN har flera terapeutiska tillvägagångssätt utvecklats, inklusive antioxidanter som α-liponsyra (ALA) för att minska ökad oxidativ stress . I NATHAN 1-studien resulterade 4-årig behandling med ALA vid mild till måttlig, i huvudsak symtomfri DSPN i en kliniskt betydelsefull förbättring och förebyggande av progression av neuropatiska funktionsnedsättningar . Vi har tidigare rapporterat i en metaanalys som inkluderar 3-veckorsstudier att behandling med ALA (600 mg/dag i.v.) förbättrade både positiva neuropatiska symtom och neuropatiska brister i en kliniskt meningsfull grad hos diabetespatienter med symtomatisk DSPN . Två nyligen publicerade metaanalyser bekräftade dessa resultat. Man drog dock slutsatsen att när ALA ges i.v. i en dos av 600 mg/dag under en period av tre veckor leder ALA till en kliniskt relevant minskning av neuropatisk smärta, men det är fortfarande oklart om de signifikanta förbättringar som ses efter 3-5 veckors oral administrering är kliniskt relevanta . Ytterligare studier i symptomatisk DSPN med användning av oralt ALA under längre tidsperioder är således motiverade.

Syftet med denna multicenterstudie med berikad rekrytering med randomiserat tillbakadragande och öppen studie var att utvärdera effekten och säkerheten av ALA med 600 mg qd under 16 veckor hos patienter med typ 2-diabetes och symtomatisk DSPN som svarade på 4-veckors antecedent initial behandling med 600 mg tid.

2. Material och metoder

Denna studie genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen och godkändes av etikkommittén vid Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Mexiko. Alla deltagare lämnade ett skriftligt informerat samtycke (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879). Patienter med typ 2-diabetes (enligt kriterierna från American Diabetes Association (ADA)) med symtomatisk DSPN definierad som förekomst av neuropatiska symtom (smärta, parestesier eller domningar) inbjöds att delta i denna öppna multicenterstudie med berikad rekrytering och randomiserat tillbakadragande med öppen etikett. Inklusionskriterierna var Total Symptom Score (TSS) >7 poäng, HbA1c <10 % och serumkreatinin <2 mg/dL. Uteslutningskriterier var tecken på aktiv kardiovaskulär sjukdom, malignitet eller andra tillstånd som orsakar neuropatisk smärta, användning av smärtstillande, antidepressiva eller antiepileptiska läkemedel eller andra läkemedel som syftar till att lindra neuropatisk smärta. Dessutom exkluderades barnafödande kvinnliga patienter som inte använde någon effektiv preventivmetod och som stod under övervakning av en styrelscertifierad gynekolog.

Fas 1. Alla patienter som uppfyllde inklusionskriterierna fick 600 mg α-liponsyra (ALA) (Meda Pharma, Tyskland) oralt tid, 30 min efter varje huvudmåltid i 4 veckor. Under fas 1 var ingen medicinering för lindring av neuropatisk smärta tillåten. Varje deltagande plats ansvarade för att upprätthålla den glykemiska kontrollen utifrån prövarens bedömning och försökte att alla patienter behandlades i enlighet med ADA:s riktlinjer. Alla patienter besöktes en gång i veckan, och vid varje besök på platsen bedömdes TSS tillsammans med en tabletträkning för att säkerställa läkemedelsföljsamhet, förekomst av biverkningar och, vid behov, behandlingsjusteringar för att bibehålla glukosnivåerna inom ADA-målen. Patienter med en TSS-reduktion >3 poäng i slutet av fas 1 valdes ut för att fortsätta med fas 2 i studien. Patienter med en minskning <3 poäng i TSS eller som använde andra läkemedel mot neuropatisk smärta uteslöts från studiens fas 2.

Fas 2. Patienter med en minskning av ≥3 TSS-poäng efter fas 1 randomiserades till att få 600 mg ALA oralt qd i 16 veckor eller ALA-avdrag. Patienterna var schemalagda att besöka kliniken var 2-3 vecka för TSS, monofilament och bedömning. Vid behov ordinerades patienten analgetisk räddningsmedicin som övervakades vid varje besök. Primär endpoint var förändringen i TSS bestående av fyra individuella komponenter (brännande smärta, lancinerande smärta, parestesier och domningar) i de två grupper som studerades i fas 2.

Neurologisk undersökning utfördes vid baslinjen och efter fas 1 och 2 inklusive monofilamenttest, tröskelvärde för vibrationsuppfattning (VPT) och fotledsreflexer. Ett 10 g nylonmonofilament (Thio-Feel Meda Pharma, Tyskland) applicerades på fyra anatomiska platser i varje fot (1:a, 3:e och 5:e metatarsalhuvudet och plantarytan på distala hallux) enligt tidigare beskrivning (korrekt svar = 1 poäng, med maximalt 4 poäng i varje fot). Åtta korrekta svar betraktades som normala och 1-7 korrekta svar indikerade minskad monofilamentkänsla, medan avsaknad av känsel antogs om inget svar var korrekt. VPT utvärderades med hjälp av en stämgaffel på 128 Hz (Thio-Vib, Meda Pharma, Tyskland) som applicerades bilateralt på stortåspetsen. Svaren kategoriserades som onormala (ingen vibrationsuppfattning), närvarande (undersökaren uppfattar vibrationer <10 sekunder efter det att patienten rapporterade att vibrationsuppfattningen försvann) och reducerade (undersökaren uppfattar vibrationer >10 sekunder efter det att patienten rapporterade att vibrationsuppfattningen försvann). Fotledsreflexer graderades som normala, nedsatta och frånvarande .

2.1. Statistisk analys

Alla data analyserades med hjälp av statistikpaketet SPSS v16. För att jämföra kategoriska variabler användes testet och för kontinuerliga variabler användes -testet för oberoende eller parade prover. Data uttrycks som procentvärden med 95 % konfidensintervall (CI) eller medelvärde ± SD (tabell 1) eller medelvärde ± SEM (figurerna 1 och 2).

3. Resultat och diskussion

3.1. Resultat

Fyrtiofem patienter deltog i fas 1 av studien, varav 12 exkluderades av olika skäl, inklusive 4 deltagare med en minskning av TSS < 3 poäng, 6 försökspersoner som drog sig ur studien på grund av personliga skäl och 2 personer som använde förbjudna läkemedel. Patienternas demografiska och kliniska data vid randomiseringstillfället visas i tabell 1. Inga signifikanta skillnader mellan grupperna noterades för någon av de uppräknade parametrarna, med undantag för onormal VPT på höger hallux som var mer frekvent i gruppen som drog sig ur ALA ().

Under fas 1 minskade TSS från 8,9 ± 0,3 poäng till 3,5 ± 0,3 poäng () i respondergruppen och från 7,7 ± 0,4 till 6,2 ± 0,9 poäng i nonrespondergruppen (Figur 1). Förloppet av TSS i de två grupper som studerades under fas 2 visas i figur 2. TSS minskade från 3,7 ± 0,5 poäng till 2,5 ± 0,6 poäng i den ALA-behandlade gruppen (), medan TSS förblev oförändrat i ALA-uttagsgruppen med 3,2 ± 0,5 poäng vid randomiseringen och 3,1 ± 0,8 poäng vid studiens slut (). Förloppet för de fyra enskilda TSS-komponenterna under fas 2 illustreras i figur 3. Brännande smärta och parestesier minskade från randomiseringstillfället till studiens slut (båda ), medan lancinerande smärta och domningar förblev oförändrade i den ALA-behandlade gruppen.

Figur 3

Individuella komponenter i Total Symptom Score (TSS) från 4 till 20 veckor hos patienter som fick α-liponsyra (600 mg qd; , heldragna fyrkanter) jämfört med de patienter hos vilka α-liponsyran drogs tillbaka (, öppna fyrkanter). Värden är medelvärde ± SEM; jämfört med vecka 4.

Procentandelen med 95 % KI av patienter med minskad känsel för monofilament och vibrationer och minskad/frånvarande fotledsreflex vid baslinjen och efter 4 veckor (fas 1) anges i tabell 2. VPT på både höger och vänster hallux förbättrades signifikant från baslinjen till 4 veckor, medan inga signifikanta förändringar noterades för de övriga neuropatiska tecknen. Procentandelen med 95 % KI av patienter med minskad känsel för monofilament och vibrationer och minskad/frånvarande fotledsreflex i de två grupper som studerades under fas 2 visas i tabell 3. Inga signifikanta skillnader mellan grupperna noterades för förändringarna i neuropatiska brister under fas 2.

Procentandelarna med 95 % KI av patienter som krävde smärtstillande räddningsmedicinering under fas 2 anges med 4-veckorsintervall i tabell 4. Användningen av analgetisk räddningsmedicin var högre i ALA-avdragsgruppen än i den ALA-behandlade gruppen (76,5 % jämfört med 43,8 %, ). De enskilda analgetika som användes som räddningsmedicin anges i tabell 5. Förloppet av TSS vid veckorna 8-20 hos deltagare som fick ALA-behandling och deltagare hos vilka ALA drogs tillbaka separat för de undergrupper som fick analgetisk räddningsmedicin och de som inte fick det presenteras i figur 4. Sammantaget tenderade TSS att öka hos försökspersoner som fick räddningsmedicin i ALA-behandlingsgruppen, medan TSS minskade med cirka 50 % i gruppen som fick ALA-avdraget till en nivå som var identisk med den som sågs i undergruppen utan räddningsmedicin. Hos de försökspersoner som inte fick smärtstillande räddningsmedicin tenderade TSS att minska i ALA-behandlingsgruppen, medan den förblev ganska konstant i ALA-avvänjningsgruppen. Inga signifikanta skillnader noterades mellan och inom de undergrupper som fick analgetisk räddningsmedicin och de som inte fick det.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 4

Total Symptom Score (TSS) vid veckorna 8-20 hos deltagare som fick α-liponsyra (a) och de hos vilka α-liponsyra drogs tillbaka (b) separat för undergrupper som fick analgetisk räddningsmedicin (svarta staplar) och de som inte fick det (vita staplar). Siffror i staplarna representerar . Värden är medelvärde ± SEM.

I den ALA-behandlade gruppen var HbA1c 9,3 ± 3,0 % vid 4 veckor och 8,2 ± 2,2 % vid studiens slut (), medan HbA1c i den grupp där ALA drogs tillbaka var 8,1 ± 1,4 % vid 4 veckor och 7,7 ± 1,7 % vid studiens slut (). Inga biverkningar som uppstod vid behandling observerades under hela studien.

3.2. Diskussion

Smärta i samband med DSPN utövar en betydande inverkan på livskvaliteten, särskilt genom att orsaka betydande störningar i sömn och livsglädje . Effekterna av DSPN underskattas dock fortfarande av både läkare och patienter. I en brittisk undersökning fick endast 65 % av patienterna med diabetes behandling för sin neuropatiska smärta, trots att 96 % hade rapporterat smärtan till sin läkare . I en annan studie konstaterades att 20 % av diabetespatienterna i åldern >65 år som fick smärtrelaterade läkemedel och som hade diagnosen perifer neuropati inom 30 dagar efter förskrivningen fick recept på tricykliska antidepressiva läkemedel (TCA). Bland dessa patienter hade nästan 50 % komorbiditeter och/eller fick andra mediciner som kunde göra förskrivningen av TCA potentiellt olämplig. Således kan många äldre diabetespatienter med DSPN som får TCA-behandling vara olämpligt behandlade. Säkrare medel som ALA kan vara lämpligare, särskilt i den äldre diabetespopulationen. I en tysk befolkningsundersökning var 77 % av fallen med DSPN omedvetna om att de hade sjukdomen, definierad som att de svarade “nej” på frågan “Har en läkare någonsin sagt till dig att du lider av nervskada, neuropati, polyneuropati eller diabetisk fot?”. Ungefär en fjärdedel av personerna med känd diabetes hade aldrig genomgått en fotundersökning. Även bland personer med känd diabetes som rapporterade att de hade fått sina fötter undersökta av en läkare framkom 72 % av dem med DSPN att de inte var medvetna om att de hade DSPN . Det finns alltså fortfarande en hög prevalens av okunskap om att ha klinisk DSPN bland diabetespatienter och en otillräcklig frekvens av professionella fotundersökningar, vilket tyder på otillräcklig uppmärksamhet på förebyggande åtgärder för diabetiska fötter . I Mexiko tar det dessutom vanligtvis relativt lång tid innan patienter med DSPN får en korrekt diagnos och lämplig behandling. I vår egen undersökning fann vi att diabetespatienter lider av neuropatisk smärta i cirka 2 år innan de får professionell behandling .

Till denna bakgrund visar resultaten av denna öppna multicenterstudie med berikad inskrivning och randomiserat tillbakadragande (EERW) att hos typ 2-diabetespatienter med symtomatisk polyneuropati som svarade på en inledande 4-veckors högdos (600 mg tid) administrering av ALA, resulterade efterföljande behandling med ALA (600 mg qd) under 16 veckor i en förbättring av TSS. Noterbart är att brännande smärta och parestesier snarare än lanserande smärta och domningar bidrog till TSS-förbättringen i den ALA-behandlade gruppen vid studiens slut. Däremot förändrades inte de neuropatiska symtomen under indragning av ALA under 16 veckor, men detta kunde uppenbarligen åstadkommas endast till priset av ökad användning av smärtstillande räddningsmedicin vid vecka 20 hos 53 % av de försökspersoner hos vilka ALA drogs in jämfört med 25 % av dem som behandlades med ALA. Hos de försökspersoner som fick räddningsmedicin minskade TSS med cirka 50 % i den grupp som avstod från ALA till samma nivå som observerades i den undergrupp som avstod från ALA utan räddningsmedicin i slutet av studien. I samband med läkemedlens verkningsmekanism är det frestande att spekulera i att den initiala effekten på neuropatiska symtom och vibrationsförnimmelse som inducerades av högdosbehandling med ALA förmedlades av minskad oxidativ stress och kan kvarstå under en viss tid. Fyndet att effekten kvarstod hos försökspersoner som inte tog räddningsmedicin förtjänar därför ytterligare studier. Eftersom svarsfrekvensen för TSS på oral ALA-behandling vanligtvis ligger runt 50-60 % är det inte förvånande att 4 patienter (25 %) som fick ALA krävde smärtstillande räddningsmedicinering under fas 2. Även i prövningar som använder effektiva analgetika för smärtsam diabetisk neuropati tenderar den genomsnittliga dygnsdosen för samtidig användning av paracetamol att vara likartad under placebobehandling (203 mg) och aktiv behandling (152 mg) .

I ORPIL- och SYDNEY 2-prövningarna har man tidigare rapporterat att oral behandling med ALA resulterar i en signifikant minskning av neuropatiska symtom som poängsätts med TSS hos diabetespatienter med symptomatisk DSPN. Varaktigheten av ALA-behandlingen i dessa prövningar var dock endast 3 respektive 5 veckor. Den här studien utökar således den nuvarande kunskapen genom att visa att behandling med ALA med en laddningsdos på 600 mg tid i 4 veckor, följt av 600 mg qd i 16 veckor, är effektiv för att minska neuropatiska symtom hos patienter med symtomatisk DSPN. Vi använde en EERW-prövningsdesign för att öka känsligheten genom att ta bort definitiva nonresponders och för att få en indikation på den totala andelen patienter som gynnas . Berikade utformningar kan begränsa randomiseringen till försökspersoner som har svarat på en behandling och/eller tolererat dess biverkningar, misslyckats med att svara på en eller flera andra aktiva behandlingar eller placebo, eller som kännetecknas av olika kliniska egenskaper . En sådan utformning kan ge större känslighet när randomiseringen begränsas till försökspersoner som har uppvisat ett kliniskt meningsfullt behandlingssvar under en öppen fas, och svaren på behandlingen i den öppna fasen är mer direkt tillämpliga på klinisk praxis . Faktum är att en EERW-prövningsdesign nyligen framgångsrikt har tillämpats i pivotala studier som bedömer effekten av opioidbehandling vid smärtsam diabetisk neuropati .

Under den inledande 4-veckorsfasen reducerades TSS hos respondenterna med nästan två tredjedelar från 8,9 ± 1,8 poäng till 3,5 ± 2,0 poäng (). Icke desto mindre resulterade fortsatt ALA-behandling med 600 mg qd i ytterligare 16 veckor i en ytterligare minskning av TSS med 32 % och var säker. Med tanke på omständigheten att den TSS-nivå som uppnåddes hos respondenterna efter den inledande 4-veckorsfasen redan var relativt låg, föreslår vi att den genomsnittliga TSS-minskningen med 1,2 poäng efter ytterligare 16 veckors ALA-behandling är kliniskt meningsfull. Denna uppfattning stöds av metaanalysen publicerad av Mijnhout et al. som visar en standardiserad medelskillnad (95 % KI) i TSS mellan ALA och placebo på 1,78 (1,10-2,45) poäng. Man måste dock ha i åtanke att utgångsnivån för TSS i den grupp som behandlades med ALA 600 mg qd i SYDNEY 2-studien var 9,4 ± 1,9 poäng, vilket liknar utgångsnivån för TSS som sågs i den här studien, men här var utrymmet för ytterligare förbättring efter 4 veckor mycket mindre än i SYDNEY 2-studien.

En begränsning i den här studien är den öppna studiedesignen som innefattar en kontrollarm utan behandling. Därför kan bias på grund av att placebobehandling inte inkluderades under fas 2 av studien inte uteslutas. En annan begränsning är att vi inte inkluderade nervledningsstudier som ett objektivt mått på nervfunktionen. NATHAN 1-studien visade dock att en förbättring av neuropatiska funktionsnedsättningar snarare än nervledning kan förväntas efter 4 års behandling med ALA . En styrka med den aktuella studien är dess berikade registreringsdesign som gör det möjligt att välja ut responders, vilket speglar det verkliga tillvägagångssättet för behandling bättre än den standardiserade randomiserade kliniska studien.

4. Slutsatser

I denna öppna multicenterstudie med utökad rekrytering och randomiserat tillbakadragande har vi visat att hos dem som svarat på en inledande högdosbehandling med ALA i 4 veckor (600 mg tid) har efterföljande behandling med ALA (600 mg qd) under 16 veckor effektivt minskat neuropatiska symtom, medan tillbakadragande av ALA var förknippat med en högre användning av smärtstillande läkemedel för att lindra smärtorna hos diabetes typ 2-patienter med symtomatisk DSPN.

Intressekonflikter

Dan Ziegler är konsult och/eller medlem i rådgivande organ med följande företag: Meda, Eli Lilly, Pfizer, Wörwag, Takeda, Glenmark, Astellas och Mitsubishi Tanabe. Carlos García var anställd av Bayer Mexico.

Författarnas bidrag

Hector Garcia-Alcala utformade studien. Hector Garcia-Alcala och Dan Ziegler skrev och redigerade artikeln. Hector Garcia-Alcala, Celia Isabel Santos Vichido, Silverio Islas Macedo, Christelle Nathalie Genestier-Tamborero, Marissa Minutti-Palacios, Omara Hirales Tamez och Carlos García bidrog till studiens utformning, genomförde studien och samlade in data.

Acknowledgments

Författarna vill tacka Dr Alexander Strom för att ha ritat figurerna. Denna studie finansierades av MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Tyskland.