Infektion i samband med hjärtinfarkt
Akut hjärtinfarkt har förknippats med bakteriella, virala och parasitära infektioner. Bakteriella infektioner som förknippas med MI inkluderar samhällsförvärvad lunginflammation, meningit, bäckeninflammation, stafylokockseptikemi med meningoencefalit och gingivit ; 7-8 % av inneliggande patienter med pneumokockpneumoni utvecklar MI . MI är alltså en betydande komplikation vid allvarlig lunginflammation. MI förekommer också i samband med infektioner med både bakteriell och viral etiologi, t.ex. rinosinuit och exsudativ faryngit . Det har också rapporterats i samband med influensa och malaria. Vaccination mot influensa tycks minska risken för MI .
En ökad blodviskositet på grund av den akuta fasreaktionen är en rimlig förklaring till dessa samband. I en prospektiv studie ökade en ökning av blodets viskositet med en standardavvikelse den relativa risken för en kardiovaskulär händelse med en faktor 1,2 . Detta var identiskt med den relativa risken förknippad med LDL-kolesterolkoncentrationen (relativ risk = 1,2, 95 % KI: 1,07-1,35) . Fibrinogenkoncentrationen är också en riskfaktor för hjärt- och kärlsjukdomar. I en metaanalys var den sammanfattande oddskvoten för en kardiovaskulär händelse hos personer i den övre tertilen av fibrinogenkoncentrationen jämfört med den lägsta 2,3 (95 % KI: 1,9-2,8) .
Vissa infektionsmanifestationer, såsom feber, smärtinducerad takykardi och lokal vasodilatation, kräver ökad hjärtminutvolym och ökad syreförbrukning från myokardiet . Det ökade kärlmotståndet och den ökade kardiella efterbelastningen som orsakas av akutfasreaktanter ökar ytterligare myokardiets syrebehov. Hemokoncentration, som orsakas av minskat vätskeintag, ökade okänsliga vattenförluster på grund av feber och ödem på grund av ökad kapillärpermeabilitet, ökar blodets viskositet, efterbelastning och syrebehov. Dessa avvikelser kan vara tillräckliga för att orsaka ischemi och infarkt i myokardiet vid förekomst av befintlig kranskärlssjukdom eller försämrad syresättning på grund av lunginflammation. Ökad blodviskositet ökar också skjuvspänningen på endotelet, vilket främjar brott på det tunna höljet i sårbara aterosklerotiska plack (skjuvspänning = skjuvhastighet x viskositet) .
I allmänhet korrelerar omfattningen av ett akutfasrespons med svårighetsgraden av en infektion. Den akuta fasresponsens inverkan på blodets viskositet förklarar varför allvarlighetsgraden av lunginflammation korrelerar med risken för hjärtinfarkt och den ökade risken tidigt i infektionen . Ökad blodviskositet i samband med allvarlig lunginflammation noterades av Sir William Osler i början av 1900-talet. Innan antibiotika kom till var terapeutisk flebotomi, som minskar blodets viskositet, fortfarande rutinmässigt tillämpad av vissa läkare. Osler skrev: “Vi använder mycket oftare nu än för några år sedan…. Att blöda redan i början hos robusta, friska individer hos vilka sjukdomen börjar med stor intensitet och hög feber är god praxis. Sent i förloppet är markerad dilatation av höger hjärta den vanligaste indikationen.” .
Som nämnts ovan ökar ökad blodviskositet risken för trombos. Inflammation skapar också ett prokoagulerande tillstånd via flera andra mekanismer, inklusive trombocytos och ökad koncentration av cirkulerande vävnadsfaktor. Risken för hjärtinfarkt förblir förhöjd i 10 år efter svår lunginflammation . Detta förklaras också av den ökade risken för trombos som orsakas av inflammation. Fibrös remodellering eller “organisering” av en mural trombus resulterar i en lesion som inte går att skilja från ett aterosklerotiskt plack . I ett kranskärl ökar dessa lesioner den långsiktiga risken för hjärtinfarkt.
Förekomsten av hjärtinfarkt hos sjukhusvårdade malariapatienter (n = 1 531) var 1,43 % jämfört med 0,82 % hos alla icke-malariapatienter (n = 37 368) i en studie . Före utvecklingen av kompensatorisk anemi ökar blodets viskositet vid malaria på grund av hyperfibrinogenemi, ökad erytrocytaggregation och minskad erytrocytdeformbarhet . Erytrocyternas deformbarhet vid presentationen korrelerar med det lägsta hemoglobinvärdet under den efterföljande sjukhusvistelsen, vilket stämmer överens med teorin att denna anemi är en reaktion för att normalisera blodets viskositet (vide infra) .
Plasmodium falciparum producerar ett arginas som resulterar i hypoargininemi, vilket minskar biotillgängligheten av kväveatomer för kväveoxidsyntes hos erytrocyter. Detta minskar deformerbarheten hos både parasiterade och icke-parasiterade erytrocyter . Malariainfektion orsakar också en omfattande omformning av erytrocyternas cellmembran, vilket minskar dess zeta-potential och främjar erytrocytaggregation . Dessa patologiska förändringar överlagras av en mikrocirkulationsobstruktion som orsakas av att parasiterade erytrocyter fastläggs.
Då den ökade risken för MI i samband med akut infektion till stor del orsakas av värdens immunsvar, kan ett överdrivet svar på aktiv immunisering också öka risken för MI. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, CA) är ett relativt nytt hepatit B-vaccin som innehåller rekombinant hepatit B-ytantigen från jäst kopplat till en oligodeoxynukleotidsekvens som binder till toll-like receptor 9. Det ger seroprotektiva antikroppar hos 90-100 % av försökspersonerna efter två vaccinationer med en månads mellanrum, jämfört med 70,5-90,2 % av försökspersonerna som fick tre doser under sex månader av ett annat hepatit B-vaccin, Engerix-B (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgien) . En fas 3-studie avslöjade en obalans av MI mellan de försökspersoner som fick Heplisav-B och Engerix-B. Akut hjärtinfarkt inträffade hos 0,25 % av 5 587 försökspersoner som fick Heplisav-B jämfört med 0,04 % av 2 781 försökspersoner som fick Engerix-B (relativ risk = 6,97, 95 % KI: 0,92-52,97). I en statistisk genomgång av U.S. Food and Drug Administration noterades att det optimala sättet att tolka ett CI för säkerhetsbedömning är att den övre konfidensgränsen är den högsta relativa risken som kan uteslutas för en given urvalsstorlek. Mindre risker har inte uteslutits. Av denna anledning pågår en studie efter marknadsföringen för att utvärdera förekomsten av akut hjärtinfarkt hos 25 000 försökspersoner. Slutrapporten från denna studie ska enligt planerna lämnas in senast den 30 juni 2021 .
Koutsaimanis och Rée rapporterade fallet med en tidigare frisk 40-årig man utan kardiovaskulära riskfaktorer som diagnostiserades med akut MI sex dagar efter immunisering mot kolera . På dagen för vaccinationen fick han smärta, rodnad och svullnad vid injektionsstället. Dagarna två och tre efter vaccinationen kände han sig febrig och hade ömma, svullna leder. Den fjärde och femte dagen efter vaccinationen drabbades han av två 30-minuters episoder av stark retrosternal smärta. På den sjätte dagen blev den retrosternala smärtan kontinuerlig och han blev alltmer andfådd. Ett elektrokardiogram visade en omfattande akut främre hjärtinfarkt. Hjärtenzymerna var tydligt förhöjda. Detta kliniska förlopp är förenligt med en stigande IgM-titer och ökad blodviskositet på grund av ett primärt immunsvar på vaccination som kulminerar i MI.
Ökad blodviskositet orsakad av ett uttalat immunsvar är en rimlig förklaring till det kausala sambandet mellan vaccination och akut hjärtinfarkt, vilket tidigare ifrågasattes eftersom ingen orsaksmekanism hade identifierats . En hjärtinfarkt orsakad av ett uttalat immunsvar på vaccination är inte inkonsekvent med den minskade förekomsten av hjärtinfarkt i samband med vaccination mot influensa. De symtom som är förknippade med immunsvaret vid vaccinering mot influensa är mildare än själva influensan, och symtomen på influensa är i allmänhet mildare hos dem som har vaccinerats.
Testning av blodets viskositet är vanligtvis endast tillgänglig från referenslaboratorier. Testning av plasmaviskositet är tillgänglig i större utsträckning men är av begränsad nytta eftersom den inte upptäcker bidraget från hematokrit eller onormal aggregabilitet och deformbarhet hos erytrocyter . Testning av serumviskositet är den mest användbara metoden för att upptäcka hypergammaglobulinemi och en ökad proteinkoncentration på grund av volymkontraktion. Den i särklass mest värdefulla laboratorieundersökningen för att fastställa risken för hjärtinfarkt i samband med infektion är erytrocytsedimentationshastigheten (ESR), som är en surrogatmarkör för fibrinogenkoncentrationen och blodets viskositet vid låga skjuvningshastigheter. En oväntat hög ESR bör varna klinikern för en ökad risk för hjärtinfarkt. Som ett sista ord om sambandet mellan MI och infektion, en nyligen genomförd genomgång där man inte tog hänsyn till blodviskositet drog slutsatsen att de flesta av dessa MI inte kunde förklaras grundligt .
Infektion och venös trombos
Förhöjd blodviskositet är en riskfaktor för djup venös trombos . Blodflödet är långsamt i vener; därför blir blodets viskositet relativt hög (viskositet = skjuvspänning/skjuvhastighet). Sambandet mellan infektion och venös trombos har granskats av Tichelaar et al. . De fann övertygande bevis för en tvåfaldig ökning av risken för venös trombos efter lunginflammation, urinvägsinfektion och akuta infektionssjukdomar som inte anges på annat sätt. De granskade också en studie som visade en minskad prevalens av djup ventrombos hos personer som vaccinerats mot influensa. Djup ventrombos har också noterats i samband med akut osteomyelit hos barn . Bland kroniska infektioner har aktiv tuberkulos och kronisk osteomyelit förknippats med venös tromboembolism eller djup ventrombos . Immobilisering kan vara en komorbiditet som ökar risken för venös trombos vid akuta och kroniska infektioner, särskilt kronisk osteomyelit.
Hemolytisk anemi orsakad av malaria
Blodets viskositet ökar vid malaria vid presentationen på grund av hyperfibrinogenemi, ökad erytrocyt-aggregering och minskad deformbarhet av erytrocyter, enligt ovan. I en studie av sjukhusvårdade patienter med njursvikt på grund av falciparummalaria var blodets viskositet markant förhöjd vid intagningen och normaliserades vid tillfrisknandet på grund av SVRR. Detta åtföljdes av en minskning av hematokriten med 5,8 % . Nittio procent av minskningen av hemoglobinkoncentrationen berodde på avlägsnandet av oparasiterade celler. Rensning av erytrocyter är således inte ett svar för att kontrollera infektionen.
Demonstrerande den gynnsamma effekten av anemi, en nyligen genomförd översikt rapporterade att dödligheten hos barn och vuxna med svår falciparummalaria var lägst hos dem som hade en hemoglobinkoncentration mellan 3,5 g/dL och 5,5 g/dL. Vid cerebral malaria var dödligheten lägst hos dem som hade en hemoglobinkoncentration på mellan 7 och 9 g/dl . SVRR orsakar också fördröjd retikulocytos som svar på anemi på grund av malaria.
I studien Fluid Expansion as Supportive Therapy (FEAST) om vätskebolusbehandling av barn med allvarliga infektioner, inklusive malaria, var mortaliteten ökad hos personer med lindrig anemi som transfunderades jämfört med dem som inte transfunderades (relativ risk = 6,4, 95 % konfidensintervall: 3,1-12,9) . På samma sätt har det visat sig att transfusion antingen inte ger någon nytta eller försämrar resultatet vid hemoglobinopatier och anemier vid kronisk njursvikt och sepsis . Dessa observationer visar att anemi kan ha en överlevnadsfördel när det finns potential för ökad blodviskositet. Förutom att öka hematokriten ökar transfusionen blodets viskositet eftersom de packade röda blodkropparnas deformbarhet minskar under lagringen.
Anemi vid kronisk sjukdom
Zarychanski och Houston föreslog 2008 att anemi vid kronisk sjukdom är en fördelaktig reaktion . Ẑupanić-Krmek et al. omprövade denna teori 2014 . De konstaterade att behandlingen av anemi vid kronisk sjukdom borde ha en negativ effekt om det är ett homeostatiskt svar. De rapporterade att en metaanalys av 51 studier av erytropoesistimulerande medel vid cancer visade högre dödlighet och risk för venös tromboembolism när det terapeutiska målet var en normal hemoglobinkoncentration jämfört med en lägre. De noterade också att studier av transfusioner hos kritiskt sjuka patienter (sepsis, kongestiv hjärtsvikt, akut pankreatit) visade ökad dödlighet med en transfusionströskel på 10 mg/dL jämfört med 7-8 gm/dL. Slutligen visade en metaanalys av erytropoietinstimulerande medel vid kronisk njursvikt på överdödlighet, arteriovenösa shunttromboser och dåligt kontrollerad hypertoni hos personer med en högre målhemoglobinkoncentration . Venös tromboembolism, trombos i arteriovenösa shuntar och dåligt kontrollerad hypertoni är alla lätt att hänföra till ökad blodviskositet. Dessa resultat stöder teorin att anemi vid kronisk sjukdom är en fördelaktig reaktion eftersom den minskar det systemiska kärlmotståndet, ökar hjärtminutvolymen och förbättrar vävnadsperfusionen.
I motsats till detta menar den vedertagna visdomen att anemi vid kronisk sjukdom är patologisk och bör behandlas. Den allmänna uppfattningen är att denna anemi beror på en “omprogrammering” av benmärgen för att producera myeloida celler på bekostnad av erytroida celler eller att den är ett svar för att avskilja järn från invaderande mikroorganismer . Dessa resonemang är otillräckliga av flera skäl. För det första är benmärgen vid anemi till följd av kronisk inflammation normal med undantag för ökade järndepåer . Vidare förklarar begreppet “omprogrammering” inte anemier som är förknippade med lymfocytär inflammation, t.ex. reumatoid artrit, lupus dermatit, kronisk avstötning av transplantat, kroniska virussjukdomar och icke-inflammatoriska tillstånd, t.ex. neoplasi, kongestiv hjärtsvikt och njursvikt. Likaså är sekretering av järn för att förhindra att det utnyttjas av invaderande mikroorganismer kontraproduktivt i många tillstånd som är förknippade med anemi i samband med kroniska sjukdomar. Det verkar osannolikt att en organism skulle behålla ett svar som minskar den evolutionära lämpligheten.
Dessa argument gör det tydligt att anemi vid kronisk sjukdom är ett adaptivt, fördelaktigt svar som orsakas av SVRR. Ingripanden i detta tillstånd bör göras konservativt och styras av patientens blodviskositetsdata. Ökad blodviskositet, som kan orsakas av onormal plasmasammansättning och många olika erytrocytavvikelser, är en vanlig, ospecifik abnormitet som lätt upptäcks av vänsterkammarens sträckreceptorer. Normalisering av blodets viskositet med SVRR minskar det systemiska kärlmotståndet och förbättrar vävnadsperfusionen. Behandling av anemi vid kronisk sjukdom med erytropoesistimulerande medel eller transfusion bör ske med försiktighet och vägledas av övervakning av blodets viskositet.