Blodkoagulationsfaktor 10a

Biologiska aspekter

Genen för faktor X finns på kromosom 13 på position q34, intill genen för faktor VII. Den sträcker sig över ~27 kb och har sju introner och åtta exoner. Exon I kodar för signalpeptiden, exon II för propeptiden/Gla-domänen, exon III för den C-terminala delen av Gla-domänen och den aromatiska aminosyrastapeln, exon IV och V för EGF-liknande domäner, exon VI för aktiveringspeptidregionen och exon VII och VIII för den katalytiska domänen . Faktor X syntetiseras huvudsakligen i levern, men dess mRNA och/eller protein med ~1700 nukleotider har påvisats i flera andra vävnader. Faktor X utsöndras i blodet (normal koncentration, 5-10 μg ml-1). Proteinet genomgår omfattande posttranslationella modifieringar . Signalpeptiden avlägsnas av signalpeptidas under translokation till det endoplasmatiska retikulumet, där de 11 Glu-resterna i Gla-domänen γ-karboxyleras av γ-glutamylkarboxylas. Detta följs av proteolytiskt avlägsnande av propeptiden av det subtilisinliknande enzymet furin. Asp63 i den första EGF-liknande domänen omvandlas till erythro-β-hydroxyasparaginsyra av ett dioxygenas . I aktiveringspeptiden är Thr159 och Thr171 O-glykosylerade och Asn181 och Asn191 N-glykosylerade. De O-länkade kolhydratdelarna verkar vara viktiga för att faktor X ska kunna aktiveras effektivt. Aktiveringspeptiden för faktor X från nötkreatur innehåller en sulfatgrupp som är O-esterifierad till Tyr160. I trans-Golgi-apparaten klyvs faktor X-polypeptiden vid bindningen Arg142↓Ser143 för att ge en disulfidbunden dimer. De tre C-terminala resterna av den lätta kedjan (Arg140-Lys141-Arg142) avlägsnas på något sätt antingen före sekretion eller i plasma.

Aktivering av faktor X till ett serinproteas sker huvudsakligen genom hydrolys av bindningen Arg194↓Ile195 i den tunga kedjan, vilket frigör en aktiveringspeptid med 52 resider som bildar faktor Xaα. Klyvningen gör att den tunga kedjans nya N-terminus omarrangeras så att Ile195 kan delta i bildandet av substratbindningsfickan genom att bilda en saltbrygga med Asp378 . Detta bidrar också till bildandet av Na+- och faktor Va-bindningsställena , och verkar orsaka övergången från zymogen till aktivt proteas. En andra klyvning, plasminmedierad eller autokatalytisk, vid bindningen Lys435↓Ser436 ger faktor Xaβ . Den prokoagulerande aktiviteten hos båda formerna av faktor Xa är likartad.

Aktivering av faktor X sker via två huvudsakliga vägar. Den aktiveras av faktor VII/VIIa i komplex med en icke-enzymatisk membranbunden kofaktor, vävnadsfaktor (TF). Denna väg kallas den “extrinsiska vägen” och är ansvarig för initieringen av koagulationen, som huvudsakligen sker på ytan av skadade endotelceller och makrofager, men troligen också på aktiverade trombocyter . Alternativt aktiveras faktor X på trombocytens yta av ett membranbundet “tenasekomplex” som består av faktor IXa, dess kofaktor faktor VIIIa och kalciumjoner, vilket aktiverar faktor X ~ 106 gånger snabbare än enbart faktor IXa . Denna “inneboende väg” är ansvarig för att förstärka koagulationsprocessen (se även kapitel 640) och dess betydelse illustreras av det faktum att ärftlig brist på faktor IX eller VIII orsakar hemofili B respektive A. Faktor X spelar alltså en central roll för blodkoagulationen i den punkt där de två koagulationsvägarna konvergerar. Följaktligen har flera sällsynta mutationer i faktor X-genen identifierats som ger upphov till blödningstendenser av varierande svårighetsgrad (t.ex. Chafa et al. , Bereczky et al. ). Teoretiskt sett borde injektion av faktor Xa till patienter med blödarsjuka kringgå den intrinsikala vägen och möjliggöra generering av trombin, men detta misslyckas på grund av den korta halveringstiden för faktor Xa i plasma. Mutanter där Ile16 eller Val17 har ersatts har dock en mycket längre halveringstid eftersom de inte bildar komplex med antitrombin III eller vävnadsfaktorinhibitor i hemofiliplasma, men kan ändå aktivera protrombin och kan därför vara användbara terapeutiska medel .

Faktor X X kan också aktiveras genom en alternativ väg som initieras på leukocyternas yta och kan utlösa koagulering. I detta fall binds zymogenet av β2-integrinet Mac-1 (CD11b) och aktiveringen sker genom hydrolys av peptidbindningen Leu177↓Leu178 i aktiveringspeptiden; en klyvning som utförs av kathepsin G, som utsöndras av stimulerade leukocyter . Mac-1 binder faktor X med hög affinitet (Kd ~ 30 nM) men har ingen affinitet för faktor Xa. Enzymer som finns i gift från ormar (t.ex. RVV-X; ) (kapitel 235) och andra giftiga djur kan också aktivera faktor X.

Förutom sin direkta inblandning i blodkoagulationen interagerar faktor Xa med signalreceptorer på ytan av många typer av celler. Den kan därmed framkalla en mängd olika reaktioner, inklusive cellaktivering, genuttryck och mitogenes. En faktor Xa-receptor som kallas effektorcellproteasreceptor-1 (EPR-1), med viss strukturell likhet med den lätta kedjan av faktor V, har klonats . EPR-1 binder inte faktor X, medan faktor Xa bildar ett proteas-receptorkomplex som inducerar cytokin-genuttryck och frisättning av trombocytavledd tillväxtfaktor. I endotelceller verkar faktor Xa utöva sina effekter genom att docka till EPR-1 och därefter klyva och aktivera den proteasaktiverade receptor-2 (PAR-2) . PAR-2 tillhör en familj av G-proteinkopplade receptorer som aktiveras genom klyvning av en N-terminal peptid. Den nya N-terminalen (en “tethered ligand”) infogas sedan i receptorns kropp och aktiverar den. Det finns också bevis för att faktor Xa kan inducera cellsignalering i kärlväggsceller genom att aktivera PAR-2 och/eller PAR-1 genom en mekanism som är oberoende av EPR-1 (t.ex. McLean et al. ). Faktor Xa aktiverar PAR-1 med effekten att epiteliala tumörceller går in i apoptos och att bröst-, kolon- och lungcancercellernas migration hämmas . I epitelceller sker signalering via den extracellulära signalreglerade kinasvägen (ERK), vilket leder till uppreglering av Bim och aktivering av caspase-3 . I bröstcancerceller aktiveras Rho/ROCK- och Src/FAK/paxillinvägarna, vilket leder till fosforylering av myosinljuskedjor, LIMK1-aktivering, inaktivering av cofilin och stabilisering av aktinfilament, vilket är oförenligt med cellmigrationen .

Faktor Xa har andra fysiologiska och patologiska roller. Den uttrycks i bronkoalveolär lavagevätska makrofager från musmodeller av astma, där den inducerar mucinproduktion . Faktor Xa medierar fästningen av adenovirus 5 till hepatocyter via hexonproteinet, och basiska rester i serinpeptidasdomänen är väsentliga för denna interaktion . I SARS coronavirus klyvs spikproteinet, som binder till värdreceptorer, av faktor Xa i underenheter, vilket underlättar virusinfektion .

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.