Abstract

Introduktion

Invasiv candidiasis är en viktig orsak till komplikationer och dödsfall hos sjukhusvårdade patienter. Amfotericin B har fungerat som standardbehandling i fem decennier, men toxiska effekter begränsar ofta dess användning. Flukonazol har en roll i behandlingen av candidaemi hos patienter utan neutropeni.1 Vissa Candida-arter som Candida krusei eller Candida glabrata är dock ofta resistenta mot flukonazol. Detta faktum och triazolernas fungistatiska aktivitet utgör de främsta begränsningarna för flukonazol som förstahandsbehandling vid candidaemi. Efter studierna av Mora Duarte et al.2, Reboli et al.3 och Kuse et al.4 har echinokandiner framstått som viktiga medel för behandling av invasiv candidiasis. Echinokandinaktiviteten är fungicid och dess spektrum omfattar alla Candida spp. Nyligen rekommenderades i riktlinjer för behandling av patienter med invasiv candidiasis och mukosal candidiasis flukonazol eller ett ekinokandin som initial behandling för de flesta vuxna patienter5 .

Vi genomförde den här studien i syfte att analysera svampbekämpningens påverkan på utfallet av Candida spp. blodströmsinfektion på en enda institution under två tidsperioder: före och efter införandet av echinokandin i klinisk praxis.

Patienter och metoder

Inställning och datainsamling

Inställningen var Hospital Clínic i Barcelona, ett universitetstertiärt centrum med 700 bäddar som tillhandahåller specialiserad och bred medicinsk, kirurgisk och intensivvård för en stadsbefolkning på 500 000 personer. Ett övervakningsprogram för blodkulturer genomfördes från och med januari 1991. I korthet går en specialist i infektionssjukdomar och en mikrobiolog igenom journalerna för patienter med positiva blododlingar. Enligt det kliniska sammanhanget och resultaten av blododlingen, identifiering av organismen och känslighet rekommenderar de en specifik antimikrobiell behandling. Patienterna observerades från candidaemia-diagnosen till 30 dagars uppföljning, dödsfall eller utskrivning. Uppgifter om episoden av candidaemi samlas alltså in prospektivt och förs in i en databas som utformats särskilt för blododlingsövervakningsprogrammet.

Studieutformning och inklusionskriterier

Studietypen var en analys av fall av monomikrobiella blodströmsinfektioner orsakade av Candida spp. som samlades in prospektivt genom det tidigare beskrivna blododlingsövervakningsprogrammet från januari 1994 till december 2008. Sjukhusets etiska kommitté godkände studien.

Mikrobiologiska metoder

Mellan 1994 och 1997 behandlades blodproverna med BACTEC NR-730-systemet (Becton-Dickinson Microbiology Systems) och bibehölls rutinmässigt i 7 dagar. Sedan 1998 har vi använt BACTEC 9240-systemet (Becton-Dickinson Microbiology Systems) med en inkubationstid på 5 dagar. Isolaten identifierades med hjälp av standardtekniker, inklusive kommersiella metoder när de fanns tillgängliga (Api 20 C AUX, bioMérieux; Auxacolor, Bio-Rad; och Chromagar-plattor, Becton Dickinson). MIC bestämdes med hjälp av en mikrodilutionsmetod enligt rekommendationerna i de CLSI-dokument som publicerats sedan 1997 (M27-A-M27-A3).6

Patientkarakteristik

Följande uppgifter erhölls för alla patienter: Alla patienter fick följande uppgifter: ålder, kön, befintlig samsjuklighet, prognos för den underliggande sjukdomen, tidigare antimikrobiell behandling, tidigare kirurgi (inom den senaste månaden), nuvarande administrering av ≥20 mg kortikosteroider varje dag, källa till candidaemi, leukocytantal, infektionens ursprung (samhällsförvärvad eller nosokomial), inklusive senaste konventionella sjukhusvistelse eller öppenvårdsbesök), längden på sjukhusvistelsen före diagnosen candidaemi, inläggning på intensivvårdsavdelning, behov av mekanisk ventilation, empirisk och slutgiltig svampdödande behandling, förekomst av chock och mortalitet.

Definition av termer

Signifikant candidaemi definierades som en eller flera blododlingar som var positiva för Candida spp. och kliniskt uppenbara tecken och symtom på sepsis (enligt tidigare beskrivning).7 En episod av candidaemi ansågs vara nosokomial om den ägde rum ≥72 timmar efter intagningen, eller om patienten hade varit inlagd på sjukhus inom två veckor före den aktuella intagningen eller hade fått långtidsvård (vårdrelaterad); i annat fall ansågs candidaemin vara samhällsförvärvad. Infektionskällan fastställdes av en överordnad specialist på infektionssjukdomar, som tog hänsyn till patientens sjukdomshistoria, fysiska undersökning och resultaten av andra mikrobiologiska tester och kompletterande bildundersökningar. En intravenös kateter ansågs vara källan till candidaemi när, i avsaknad av något annat kliniskt uppenbart fokus, något av följande kriterier förelåg: lokala inflammatoriska tecken eller suppuration på insticksstället eller en positiv odling av kateterspetsen där samma Candida spp. odlades som den som isolerats i perifert blod. Från och med januari 2000 ingick följande kriterium i definitionen av en kateterrelaterad blodströmsinfektion: minst två timmar tidigare samma mikroorganismtillväxt i en blododling från en kateter som dragits från en venepunktur.8,9 En abdominal källa definierades när candidaemi förekom samtidigt med peritonit eller med ett isolat av Candida spp. i ett bukdränage. När ingen fokal infektion kunde påvisas kategoriserades källan som okänd.

Ko-morbiditet definierades som en sjukdom eller terapi som kan predisponera patienterna för infektion, förändra försvarsmekanismer eller orsaka funktionsnedsättning, t.ex: Diabetes, levercirros, njursvikt, alkoholism (>100 g alkohol varje dag), användare av injicerade droger, aktiv neoplastisk sjukdom, allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom, allvarlig hjärtsjukdom med symtomatisk hjärtsvikt, allvarlig demens och administrering av immunosuppressiva läkemedel (≥20 mg kortikosteroider varje dag på regelbunden basis). Prognosen för den underliggande sjukdomen klassificerades enligt McCabe och Jacksons kriterier som snabbt dödlig (när döden förväntades inom ≤3 månader), slutligen dödlig (när döden förväntades inom en period av >3 månader men <5 år) och icke-dödlig (när den förväntade livslängden var ≥5 år).10

Antifungal behandling, antingen empirisk eller definitiv (före eller efter det att de mikrobiologiska resultaten och känsligheten var kända, respektive), ansågs lämplig om minst ett av de berörda antifungala läkemedlen hade in vitro-aktivitet mot ett isolat av Candida spp. och om dosen och administreringsvägen var adekvata. Chock definierades som ett systoliskt tryck på <90 mmHg som inte svarade på vätskebehandling eller krävde vasoaktiv läkemedelsbehandling.7 Dödsfallet ansågs vara relaterat till blodströmsinfektionen om det inträffade innan symtomen eller tecknen försvann eller inom 7 dagar efter det att candidaemia uppstod och om det inte fanns någon annan förklaring; i annat fall ansågs dödsfall inom 30 dagar efter det att candidaemia uppstod vara orelaterat till episoden.

Följning

Patienterna observerades från diagnosen av candidaemi till 30 dagar efteråt, till dödsfall på sjukhuset eller till utskrivning.

Statistisk analys

Statistiska analyser utfördes med hjälp av programmet SPSS (version 14.0; SPSS, Chicago, IL, USA). Kontinuerliga variabler uttrycks som medelvärde ± SD eller median (intervall) enligt deras homogenitet. Kategoriska variabler jämfördes med hjälp av χ2-testet eller Fishers exakta test (vid behov). De kvantitativa variablerna jämfördes med hjälp av Student-Fisher t-test eller variansanalys (ANOVA). Icke-parametriska tester användes när tillämpningsvillkoren inte var tillämpliga. Statistisk signifikans definierades som ett tvåsvansat P-värde <0,05.

Variabler med P ≤ 0,2 i den univariata analysen analyserades ytterligare med hjälp av en stegvis icke-konditionell (logistisk regression) multivariat analys för att ta reda på de oberoende faktorerna som är associerade med mortalitet. I analysen betraktade vi relaterad och orelaterad dödlighet (inom 30 dagar efter blodströmsinfektion) tillsammans och studietiden delades in i två perioder enligt införandet av ekinokandin i klinisk praxis (period A, 1994-2003; och period B, 2004-2008).

Resultat

Under de 15 år som studien pågick rapporterades 433 monomikrobiella blodströmsinfektioner av Candida spp. av 15 628 (3 %) positiva blododlingsepisoder. Tabell 1 visar de epidemiologiska och kliniska egenskaperna hos de candidaemiaepisoder som ingick i studien. Hematologisk neoplasm och cancer i fasta organ var de vanligaste samsjukligheterna. Det fanns 399 (92 %) fall av nosokomial förvärv. Okänt fokus och kateterrelaterat var de vanligaste candidaemia-källorna (55 % respektive 35 %). Totalt 262 (61 %) candidaemiaepisoder registrerades under den första studieperioden (period A: 1994-2003) medan 171 (39 %) episoder ingick i den andra perioden (period B: 2004-2008). Dödlighet noterades i 132 fall (30 %) i hela serien. Det fanns 94 (36 %) dödsfall i period A och 38 (22 %) dödsfall i period B (P = 0,03). Candida albicans var den vanligaste arten (211; 49 % av fallen), följt av Candida parapsilosis (77; 18 %), Candida tropicalis (62; 14 %), C. glabrata (50; 12 %), C. krusei (20; 5 %) och andra arter (13; 3 %).

Tabell 2 visar univariat och multivariat analys av faktorer som är förknippade med dödlighet i period A-kandidaemier. Ålder, levercirros, kronisk njurinsufficiens, ytterst eller snabbt dödlig prognos för underliggande sjukdom, bukfokus, invasiv mekanisk ventilation (IMV) och chock var förknippade med mortalitet i univariat analys. Tretton fall (5 %) fick ingen antimykotisk behandling. Nio av dessa 13 fall dog under de första 24 timmarna efter isoleringen av candidaemia medan de återstående 4 patienterna överlevde efter avlägsnande av central venkateter. Hundrafemtioen (58 %) patienter fick flukonazol som antimykotisk behandling och 89 (34 %) fall behandlades med amfotericin B. Det fanns 41 dödsfall bland de patienter som behandlades med flukonazol (27 %) och 41 (46 %) bland de patienter som behandlades med amfotericin B (P = 0,003). I multivariat analys var oberoende riskfaktorer förknippade med dödlighet under period A: ålder, levercirros, ytterst eller snabbt dödlig prognos för underliggande sjukdom och chock. Kateterrelaterad blodströmsinfektion och användning av flukonazol som definitiv antimykotikabehandling (OR = 0,31, 95 % CI = 0,16-0,60, P = 0,001) var signifikant förknippade med ett bättre resultat.

Tabell 3 visar univariat och multivariat analys av faktorer som är förknippade med dödlighet i period B candidaemia episoder. Ålder, cancer i fasta organ, kronisk njurinsufficiens, ytterst eller snabbt dödlig prognos för den underliggande sjukdomen, bukfokus, IMV och chock var egenskaper som var associerade med mortalitet i univariat analys. Elva fall (6 %) fick ingen antimykotisk behandling av liknande skäl som de som tidigare beskrivits (åtta patienter dog 24 timmar efter candidaemiproblemet). Hundratretton patienter fick en triazol (26 döda, 23 %), 30 en ekinokandin (21 caspofungin, 9 anidulafungin, 3 döda, 10 %, P = 0,08) och 9 (0 döda) behandlades med kombinerad behandling (ekinokandin och triazol). Tabell 4 visar de viktigaste kliniska egenskaperna hos patienterna enligt behandling med triazol eller echinokandin. I multivariat analys var följande oberoende riskfaktorer förknippade med dödlighet i period B: ålder, kronisk njurinsufficiens, en ytterst eller snabbt dödlig prognos för den underliggande sjukdomen och chock. Echinocandinanvändning som definitiv antimykotisk monoterapi var förknippad med ett bättre resultat (OR = 0,41, 95 % CI = 0,13-1,12, P = 0,07); när echinocandin användes ensamt eller i kombinerade terapeutiska regimer var skillnaden statistiskt signifikant (OR = 0,41, 95 % CI = 0,13-1,12, P = 0,07).22, 95 % KI = 0,06-0,81, P = 0,02).

Tabell 5 visar Candida spp. isolat, antimykotisk behandling och resultat som rapporterats under period B.

Diskussion

Enligt våra resultat har mortaliteten i samband med candidaemia-episoder minskat betydligt under studieperioden: från 36 % fall under den första 10-årsperioden till 22 % under den sista 5-årsperioden. Denna lägre mortalitet sammanfaller med införandet av echinokandiner i terapin och med minskad användning av amfotericin B-formuleringar. Under den första analyserade perioden var dödligheten hos patienter som behandlades med amfotericin B (46 %) högre än dödligheten hos patienter som fick flukonazol (27 %). Denna skillnad var statistiskt signifikant i univariata och multivariata analyser. Under den andra studieperioden var mortaliteten hos patienter som behandlades med en triazol liknande den under föregående period (23 %), medan mortaliteten hos patienter som behandlades med en echinokandin var 10 %. Patienter som fick echinokandiner uppvisade en högre frekvens av neutropeni och en lägre incidens av C. albicans än patienter som fick flukonazol. Inga signifikanta skillnader observerades i patienternas övriga egenskaper beroende på behandling. I multivariat analys var användning av echinokandiner, ensamt eller i kombination med en triazol, en oberoende faktor som var förknippad med bättre resultat. Reboli et al.3 rapporterade att effekten av anidulafungin var högre än den av flukonazol vid behandling av invasiv candidiasis. Det är viktigt att notera att den dödlighet som rapporterades i den senare studien (31,4 % i flukonazolgruppen och 22,8 % i anidulafungingruppen) var högre än den som rapporterades i föreliggande studie (23 % respektive 10 %). Denna diskrepans i mortaliteten kan orsakas av skillnader i svårighetsgrad av den initiala infektionen eller i patienternas egenskaper. Trots detta var mortaliteten lägre i den grupp som fick echinokandinbehandling i båda studierna, troligen på grund av dess fungicida och koncentrationsberoende aktivitet mot Candida-arter och dess utmärkta tolerabilitet.11

I vår studie var ålder, septisk chock, levercirros, ytterst eller snabbt dödlig prognos för den underliggande sjukdomen och kronisk njurinsufficiens oberoende riskfaktorer för mortalitet. Kateterrelaterad candidaemi var förknippad med ett bättre utfall under studiens första period. Denna observation återfanns dock inte under studiens andra period, förmodligen på grund av den globala minskningen av mortaliteten i vår serie. Å andra sidan var antalet patienter som fick ett echinokandin otillräckligt för att analysera effektiviteten enligt olika Candida-arter. Mortaliteten hos patienter med C. albicans-, C. tropicalis- eller C. glabrata-infektion som fick ett ekinokandin var lägre än den som observerades i de fall som behandlades med en triazol. En patient av 13 (8 %) med C. parapsilosis-infektion som behandlades med flukonazol dog dock jämfört med en patient av 7 (14 %) som behandlades med ett echinokandin.

Det finns flera potentiella begränsningar i vår studie. För det första är studieperioden 15 år och troligen har sjukvårdsrelaterade egenskaper förändrats under de analyserade åren utöver förändringarna i antimykotikabehandlingen. Vi delade dock upp studien i två perioder för att genomföra en mer homogen statistisk analys. Den andra begränsningen är att urvalet av antimykotisk behandling inte var slumpmässigt till följd av studiens inbyggda egenskaper. Å andra sidan har vi inga uppgifter om den initiala administreringsvägen för triazol och dess varaktighet, men den administrerades troligen parenteralt i majoriteten av fallen. Den nuvarande praxisen på vårt sjukhus är administrering av första linjens orala triazol endast i fall med mild eller måttlig infektion.

Slutsatsen är att resultaten av den här studien visade att patienter med candidaemi som behandlades med echinokandin har ett bättre resultat än de som fick triazol som monoterapi. Dessa resultat sammanfaller med de senaste riktlinjerna från IDSA (Infectious Diseases Society of America) för behandling av invasiv candidiasis där expertpanelen förordar echinocandin för patienter med måttligt allvarlig till svår sjukdom5 .

Finansiering

Detta arbete har utförts utan ekonomiskt stöd.

Transparensdeklarationer

Intressekonflikter: inga att deklarera.

Acknowledgements

Denna studie presenterades delvis vid Forty-ninth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, 2009 (M-1036).

.