Abstract

Farmakoterapi används i stor utsträckning för att hantera allergisk rinit (AR), men kontrollerar ofta inte symtomen tillräckligt. Allergiimmunterapi (AIT) bör övervägas för patienter som inte kontrolleras tillräckligt med symtomatisk behandling. AIT får allt större uppmärksamhet på grund av dess potential att förbättra symtomlindring och livskvalitet och att ge bestående effekt efter avslutad behandling genom att förändra sjukdomsförloppet. Det krävs dock bevis på effektivitet för varje enskild AIT-produkt, baserat på moderna studier. Majoriteten av produkterna kan inte riktigt hävda att de är effektiva och har en sjukdomsmodifierande potential, eftersom det saknas bevis för en sådan effekt från robusta, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade långtidsstudier. Potentialen hos en specifik immunterapiprodukt bör utvärderas mot fyra nyttonivåer som definieras i Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) riktlinjer för klinisk utveckling av AIT-produkter. Dessa skiljer tydligt mellan effektivitet i form av symtomlindring under det första året, effektivitet under 2-3 behandlingsår, ihållande effektivitet och sjukdomsmodifiering när behandlingen avslutas samt ihållande frånvaro av allergiska symtom under efterbehandlingsåren. Klinikerns val av en specifik AIT-produkt bör ta hänsyn till bevisnivån och risk/nytta, eftersom patientens livskvalitet och produktens potentiella långtidseffekt är viktiga komponenter i dess totala kostnadseffektivitet. Utan bevis för bibehållen klinisk nytta och sjukdomsmodifiering efter avslutad behandling kan påståenden om långsiktiga ekonomiska fördelar med specifika AIT-produkter inte motiveras. I detta dokument diskuteras de bevis som är viktiga för en kritisk utvärdering av produktpåståenden i hälsoekonomiska analyser där AIT-produkter jämförs.

© 2016 S. Karger AG, Basel

The Economic Impact of Allergic Rhinitis and Potential Benefit from Allergy Immunotherapy

Allergisk rinit (AR) har en bred prevalens och drabbar mellan 17 och 29 % av befolkningen i Europa . Den har en mätbar inverkan på samhället och på den enskilda patienten, eftersom dess inverkan på sömnen och minskad arbetsprestation och livskvalitet leder till vårdkostnader för både patienten och hälso- och sjukvårdssystemet . Dessutom utvecklar 40 procent av patienterna med AR astma, vilket ytterligare förstärker dessa effekter och deras kostnader. AR förvärrar också astmasymtomen och astmakontrollen när de två tillstånden förekommer samtidigt.

Den fortsatta upptrappningen av luftvägsallergier orsakar en betydande direkt och indirekt ekonomisk påverkan . En nyligen genomförd granskning har visat att i EU varierar de undvikbara indirekta kostnaderna per patient som behandlas otillräckligt för allergi mellan 55 och 151 miljarder euro per år på grund av frånvaro och närvaro, vilket motsvarar 2 405 euro per obehandlad patient och år .

Omkring 15 % av Europas befolkning får långvarig symtomatisk behandling för allergier och/eller astma, vilket gör dem till den vanligaste orsaken till långvarig behandling i barnpopulationen ; de tillgängliga behandlingsalternativen är dock förknippade med varierande nivåer av kostnadseffektivitet. I nyligen genomförda metaanalyser har man kommit fram till att både subkutan immunterapi (SCIT) och sublinguala immunterapidroppar eller tabletter (SLIT) är effektiva när det gäller att minska symtomen på säsongsbunden allergi jämfört med placebo , med en minskning av symtom- och medicineringspoäng på över 20 % jämfört med placebo . SCIT och SLIT är också mer effektiva på lång sikt än antihistaminer och montelukast och har en jämförbar klinisk effekt med kortikosteroider.

I ARIA-riktlinjerna anges tydligt att behandlingens kostnadseffektivitet måste påvisas liksom effektiviteten. I 2010 års revidering av ARIA-riktlinjerna efterlystes ytterligare undersökningar av SLIT:s kostnadseffektivitet – ett behov som sedan dess till stor del har tillgodosetts.

Aktuella ekonomiska belägg stöder kostnadseffektiviteten av allergiimmunterapi (AIT) jämfört med symtomatisk medicinering , men de publicerade studierna som utvärderar jämförande försök är inkonsekventa när det gäller utformningen av de kliniska försöken och tolkningen av de tillämpade metoderna . I den senaste studien visade 23 av 24 studier som granskades av Hankin och Cox på betydande kostnadsbesparingar med AIT (för SCIT och SLIT) jämfört med symtomatisk behandling. I de 6 fall inom denna analys som jämförde SLIT med SCIT rapporterade 4 mer betydande kostnadsbesparingar med SLIT .

Den genomsnittliga effekten av en produkt i prövningar stämmer dock inte nödvändigtvis överens med dess effekt hos en enskild patient, och produktens kostnadseffektivitet för den enskilda individen kan därför skilja sig från genomsnittet om det inte finns en bra matchning mellan individens sensibiliseringar och den AIT-produkt som väljs för behandling. Olika behandlingsalternativ kommer att vara lämpliga för enskilda patienter . Få patienter är sensibiliserade för endast ett allergen, även om inte alla sensibiliseringar är kliniskt relevanta . Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) riktlinjer för klinisk utveckling av produkter för specifik immunterapi för behandling av allergiska sjukdomar tar upp denna fråga och rekommenderar ett noggrant val av allergenkälla (allergenextrakt eller renade allergener) i förhållande till den population som undersöks i kliniska AIT-studier . Rekommendationerna i ARIA-riktlinjerna bygger på all tillgänglig evidens som klassificerats i kategorier beroende på kvalitet. Ett av kriterierna för denna klassificering är i vilken utsträckning tillgänglig evidens kan tillämpas direkt på målpatienter, interventioner och resultat.

Farmakoterapeutisk behandling av säsongsrelaterad AR ger symtomlindring för de flesta patienter i storleksordningen 5-19 % jämfört med placebo , beroende på läkemedelsklass; behovet av flera läkemedel hos majoriteten av patienterna pekar dock tydligt på att detta tillvägagångssätt är otillräckligt för dem som lider av ett måttligt eller allvarligt tillstånd. I alla fall upphör lindringen när behandlingen avbryts.

Om symtomen inte kontrolleras tillräckligt med läkemedelsbehandling bör man överväga den effektivitet och de fördelar på längre sikt som är möjliga genom immunterapi. Till skillnad från läkemedelsbehandling har AIT-produkter visat sig vara både en effektiv symtomatisk behandling – relativ förändring jämfört med placebo upp till 35 % – och även ha potential att ge ett varaktigt skydd mot framtida reaktioner på det specifika allergenet. Den viktigaste drivkraften bakom evidensbaserade kliniska beslut vid vårdtillfället är den långsiktiga nyttan av AIT:s ihållande sjukdomsmodifierande förmåga, med den åtföljande ekonomiska fördelen av ihållande immunogenicitet.

Valet av långsiktig behandling av säsongsrelaterad allergisk reaktion är ett mer komplext beslut för klinikern än vad som först kan tyckas, och det har hälsoekonomiska konsekvenser både för klinikern och för hälso- och sjukvårdsystemet. Till skillnad från symtombehandling är det optimala målet för immunterapi en bestående effekt som beror på förändringar i individens immunsystem . Beslutet om en specifik produkt med sådana fördelar måste baseras på en godkänd indikation som härrör från väl utformade kliniska prövningar i enlighet med EMA:s eller lämpliga nationella myndigheters rekommendationer.

Den nuvarande produktspecifika evidensbasen är dock ofta bristfällig eller begränsad, och dess kvalitet är mycket varierande. Kliniska studier kan variera i kvalitet från studiekoncept och beräkning av effekt till rapportering. Dessutom varierar studiernas varaktighet från en enda pollensäsong till tre år eller mer. De resultat som publiceras i litteraturen är därför resultatet av heterogena kliniska studier med varierande primära resultatparametrar och varierande statistisk robusthet. Vissa studier kombinerar data från kort- och långtidsförsök eller rapporterar indirekta jämförelser, vilket resulterar i många studier som inte kan inkluderas i metaanalyser. Kliniska studier av tillräcklig längd för att styrka långsiktiga påståenden är sällsynta och kan inte generaliseras till att omfatta alla immunterapiprodukter. Vidare kan resultat från prövningar på vuxna försökspersoner inte antas vara giltiga för barn och vice versa.

Tolkning av studieresultat

I CONSORT-utlåtandet (Consolidated Standards of Reporting Trials) påpekades redan 2001 att för att fullt ut förstå resultaten av en randomiserad kontrollerad prövning (RCT) måste dess utformning, genomförande, analys och tolkning visas med fullständig öppenhet från författarna. CONSORT-författarna fortsatte att trots flera decenniers utbildningsinsatser behövde rapporteringen av RCT fortfarande förbättras, och CONSORT-utlåtandet utvecklades för att hjälpa till i processen genom användning av en checklista och ett flödesdiagram.

I studien från 2011 om tillämpningen av CONSORT-utlåtandet på immunterapiprocesser utvärderades rapporteringen av 46 SCIT- och 48 SLIT-dubbelblinda, placebokontrollerade randomiserade prövningar som publicerades mellan 1996 och 2009. Av dessa uppfyllde endast 4,2 % av de randomiserade kontrollerade SLIT-försöken alla kriterier i CONSORT-uttalandet om förbättring av kvaliteten på rapporteringen av randomiserade försök med parallella grupper . Ofullständig randomisering konstaterades i 33 %/32 % (SCIT/SLIT); effektanalys rapporterades endast i 33 %/27 % (SCIT/SLIT). Analys med avsikt att behandla rapporterades endast i 1 (2,2 %) SLIT-studie och en modifierad analys med avsikt att behandla användes i 1 (2,2 %) SCIT-studie och 2 (4,4 %) SLIT-studier. Författarna drog slutsatsen att kvaliteten på rapporteringen av de flesta immunterapistudier är låg och att användningen av CONSORT-kriterierna bör uppmuntras .

Det finns inga publicerade och validerade värden för de minsta kliniskt viktiga skillnaderna för sådana kombinerade symtom-medicineringspoäng vid immunterapi . Tröskelvärdet för klinisk relevans för primär effektanalys som rekommenderas av World Allergy Organization (WAO) är 20 % över placebo , även om det måste erkännas att en minskning av symtompoängen med 20 % kan variera beroende på den initiala nivån av symtomens svårighetsgrad och de poäng och den algoritm som används för att mäta svårighetsgraden. Vid tolkning av resultaten av publicerade AIT-studier bör man också vara uppmärksam på den analyserade populationen (intention-to-treat, fullständig analysuppsättning jämfört med per-protokoll-population ) och presentationen av den primära slutpunkten jämfört med post hoc-analysen. Studiernas robusthet måste bero på hur stort patienturval som krävs för att komma fram till ett resultat med en signifikansnivå på till exempel p > 0,05.

Den resulterande evidensen måste påvisas för varje produkt, och evidens från en produkt får inte överföras till andra. Bevis för den kausala betydelsen av allergenet i fråga måste fastställas genom lämpliga tester (hudprick och allergenspecifika IgE) och uteslutande av kliniskt överlappande relevans av andra allergener som patienten är sensibiliserad för innan behandlingen genomförs. Uppfyllandet av ovanstående kriterier är avgörande för att ge en giltig grund för att genomföra en kostnadseffektivitetsanalys av en enskild produkt.

EMA Guidance and Pharmacoeconomics

EMA håller med om att långtidsstrategier, inklusive AIT, har en viktig roll i behandlingen av AR vid sidan av symtomatisk läkemedelsbehandling. EMA:s riktlinjer innehåller detaljerade bestämmelser om försökens utformning, inklusive diagnos av patienter med en historia av IgE-medierade sjukdomar som AR/rhinokonjunktivit eller allergisk astma som omfattar minst två på varandra följande år för säsongsallergier och ett år för perenna allergier. Testning av specifika allergener specificeras i syfte att så långt som möjligt utesluta multipla sensibiliseringar. Patienter med komorbiditet av AR och allergisk astma bör uteslutas från effektstudier om astma .

Strategin för prövningen bör omfatta tidig bestämning av irritation hos friska individer och preliminär undersökning av säkerhet och tolerabilitet, följt av doseringsstudier, tester för att fastställa immunologiska förändringar och konfirmerande studier. Lämpliga primära och sekundära målpunkter specificeras i detalj .

EMA erkänner att signifikanta resultat om effekten av specifik immunterapi vid AR/rhinokonjunktivit kan erhållas efter utvärderingen av en enda pollensäsong eller en eller två kontrollperioder för fleråriga allergier, men anser att huvudsyftet med specifik immunterapi är en bestående effekt på grund av förändringar i immunförsvaret, vilket endast kan påvisas i långtidsstudier . Framför allt anser EMA att följande olika påståenden är möjliga, men att de beror på studiens varaktighet:

1 Behandling av allergiska symtom: effekt under den första pollensäsongen

2 Upprätthållen klinisk effekt: bibehållen effekt under 2-3 behandlingsår

3 Långsiktig effekt och sjukdomsmodifierande effekt: För att bevisa långsiktig effekt och en verklig sjukdomsmodifierande effekt krävs därför uppgifter som omfattar mer än ett år efter behandlingen.

Och Cochrane-metaanalyser har bekräftat effekten och säkerheten hos sublinguala droppar eller tabletter för säsongsbunden rinit och konjunktivit , men de kliniska utvecklingsstrategier som används överensstämmer inte konsekvent med EMA:s riktlinjer, och resultaten är mycket heterogena på grund av olika inklusionskriterier, resultat, doser och varaktighet i prövningarna .

Som ytterligare svårigheter att jämföra de bevis som presenteras av kliniska prövningar har nyligen räknats upp av Calderon et al. i en studie av randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade prövningar för SLIT på säsongsbunden AR, som genomfördes mellan 2009 och 2013. I studien konstaterades att stora variationer är möjliga i den maximala dagliga symtompoängen, helt enkelt på grund av antalet bedömda symtom och deras definition. Metoderna för fördelning av dagliga medicineringspoäng beror på vilka läkemedel som är tillåtna och deras relativa viktning. Metoderna för poängsättning vid försök varierar också, liksom försökens utformning och analysmetoder .

Konsekvensen av denna heterogenitet är att alla produkter inte har samma effektnivå enligt EMA:s påståenden om effekt. Det är därför viktigt att klinikern kritiskt utvärderar effekten enligt etiketten för den enskilda produkten.

Kostnadseffektivitetsanalyser använder för närvarande en 9-årig tidshorisont i utvärderingen, vilket innebär att långtidsstudier är lämpligare för extrapolering eftersom de ger ytterligare data, inklusive konsekvenserna av en sjukdomsmodifierande effekt på hälso- och sjukvårdsbudgeten. När man jämför kostnadseffektivitet mellan olika produkter bör man uppmärksamma den godkända produktindikationen, som vanligtvis återspeglar nivån på de kliniska bevisen. Sjukdomsmodifierande långtidseffekter har påvisats endast för ett fåtal produkter. För att dra giltiga slutsatser är det nödvändigt att vara medveten om dessa frågor för att kunna skilja mellan produkter som endast ger symtomlindring och produkter som ger sjukdomsmodifierande långtidseffekt .

Vad betyder detta för vårdgivaren när det gäller behandlingsalternativ?

Ekonomiska utvärderingar stödjer användningen av AIT för att komplettera symtomatisk behandling hos patienter med säsongsbunden allergi som är allvarlig eller som inte kan kontrolleras av enbart symtomatisk behandling. Bristen på studier för många produkter och variationen i metodik och kvalitet i de hälsoekonomiska modeller som används för olika produkter gör dock en direkt jämförelse utmanande. Alla fyra effektstadier som definieras av EMA utgör en giltig grund för en utvärdering på produktnivå av exakt vilka påståenden som är giltiga i förhållande till långsiktig patientnytta och kostnadseffektivitet.

När kliniker väljer behandlingsalternativ för okontrollerad eller svår AR måste de väga bakgrunden till sjukvårdsbetalarnas budgetrestriktioner mot den ytterligare långsiktiga nyttan av sjukdomsmodifierande behandling för både patient och betalare. Förskrivningsbeslut bör baseras på giltiga bevis för den faktiska långsiktiga nyttan av de olika behandlingsalternativen och produkternas erkända potential att erbjuda symtomlindring och/eller sjukdomsmodifiering. I takt med att fler studier genomförs förväntas standarderna för utformning och genomförande av prövningar bli mer homogena, vilket kommer att möjliggöra effektivare behandling. Under tiden uppmuntras kliniker och betalare att konsultera lämpliga produktspecifika studier för att påvisa effekt i enlighet med de fyra effektstadier som definierats av EMA.

Acknowledgements

Författarna tackar för hjälp med medicinsk skrivning från Dr. Vivienne Kendall från Copentown Healthcare Consultants.

Författarkontakter

Artikel/Publikationsuppgifter

Upphovsrätt / Läkemedelsdosering / Ansvarsfriskrivning

Upphovsrätt: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller utnyttjas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något system för lagring och återvinning av information, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att se till att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren dock att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för tillagda varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: Uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte utgivarnas och redaktörernas. Förekomsten av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.