Lewis arbetade en gång i tiden som telefonförsäljare som sålde billarm, ett jobb han avskydde. Hans första tv-framträdande var som en kaxig student i ett tidigt avsnitt av den engelska dramaserien A Touch Of Frost (1993) . Han medverkade i Robinson Crusoe (1997) som Patrick Conner. Han medverkade i Jonathan Kents uppsättning av Hamlet i rollen som Laertes. Denna produktion sågs av Steven Spielberg, som senare gav Lewis rollen som Richard Winters i Band of Brothers, den första rollen av flera som krävde att han hade en trovärdig amerikansk brytning.
Han var med i serien Hearts and Bones från 2000 som Dervla Kirwans kärleksintresse.
Därefter porträtterade Lewis Soames Forsyte i ITV-serien The Forsyte Saga, som gav honom positiva recensioner. Han återvände till USA för att spela huvudrollen i Dreamcatcher, en Lawrence Kasdan-film om en man som blir besatt av en ond utomjording. Karaktären är amerikansk men när han är besatt tar han på sig en brittisk accent. I spåren av denna roll spelade han huvudrollen i Keane som en Manhattanbo med ett bräckligt mentalt tillstånd som letar efter sin försvunna dotter. Trots filmens dåliga box-office fick Lewis prestation i rollen mycket goda recensioner.
Han spelade Jeffrey Archer i TV-specialen Jeffrey Archer: The Truth. Sedan 2004 har han medverkat i ett antal filmer samt i BBC:s tv-adaption 2005 av Shakespeares komedi Much Ado About Nothing, som en del av säsongen ShakespeaRe-Told. Lewis spelade rollen som Yassen Gregorovich i filmen Stormbreaker. År 2006 medverkade han i Stephen Poliakoffs BBC-drama Friends and Crocodiles. Han har medverkat i BBC:s Have I Got News for You som gästvärd flera gånger; den 10 november 2006, 1 maj 2009, 18 november 2010, 27 april 9 november 2012 och 31 oktober 2014.
År 2008 spelade Lewis huvudrollen som Charlie Crews i den amerikanska tv-serien Life på NBC. Serien hade premiär i USA den 26 september 2007 och påverkades av Writers Guild of Americas strejk 2007-2008. Endast hälften av den första säsongens program producerades. Trots detta vann serien ett AFI Award 2008 för bästa tv-serie. Även om showen fick kritikerros, när den återkom den följande tv-säsongen, flyttades den från kväll till kväll och ställdes slutligen in av NBC för att frigöra sitt tidsutrymme för det billigare kvällsprogrammet The Jay Leno Show.
Lewis uppträdde året därpå i huvudrollen i The Baker, en film som regisserades av hans bror Gareth. Damian tog en biroll som Rizza i The Escapist, som han också var med och producerade. Han ledde rollbesättningen i Martin Crimps version av Molières komedi The Misanthrope, som hade premiär i december 2009 på Comedy Theatre i London. Andra skådespelare var Tara Fitzgerald, Keira Knightley och Dominic Rowan.
Sedan 2010 har Lewis spelat Tory-premiärminister Simon Laity i två säsonger av Number 10 på BBC Radio 4.
Han spelade Gareth, pappan till ett 11-årigt Liverpool F.C. fan, i filmen Will från 2011.
Från 2011 till 2013 hade Lewis en huvudroll som Gunnery Sergeant Nicholas Brody i Showtime-serien Homeland. År 2013 berättade han poesi för The Love Book App, en “interaktiv antologi av kärlekslitteratur utvecklad av Allie Byrne Esiri”.
Sedan 2016 spelar han huvudrollen som miljardären Bobby Axelrod i Showtime-serien Billions.
Lewis utsågs till Officer of the Order of the British Empire (OBE) i 2014 års födelsedagshyllningar för tjänster inom dramatik.
I en intervju med James Corden på CBS TV i februari 2021 föreslog prins Harry skämtsamt att Lewis skulle få spela honom i framtida avsnitt av Netflix serie “The Crown”.