Varje år drabbas 1,7 miljoner människor i USA av en traumatisk hjärnskada (TBI), och nästan 1,1 procent av amerikanerna lever med ett funktionshinder relaterat till TBI.1 Psykiatriska störningar försvårar ofta återhämtningen efter en TBI och förekommer i högre grad än i den allmänna befolkningen. Major depression är den vanligaste psykiatriska störningen efter TBI och drabbar uppskattningsvis 29,4 % av patienterna enbart under det första året efter skadan.2 TBI-associerad depression bidrar till högre självmordsrisk, förändrad exekutiv funktion, sämre social reintegration och yrkesmässiga resultat samt försämrad livskvalitet.3

Det kroniska och återkommande förloppet av TBI-associerad depression utgör en utmaning för hanteringen av de drabbade patienterna. Två tredjedelar av de patienter som är deprimerade ett år efter skadan är fortfarande deprimerade det andra året, och risken för depression förblir förhöjd i 20 till 30 år efter skadan.3 I en liten studie (N = 21) av citaloprams effektivitet för att förhindra återfall hos patienter med remitterad TBI-associerad depression återföll mer än hälften av urvalet efter en genomsnittlig tid på 6 månader.4 Den höga prevalensen, kroniciteten och de potentiellt irreversibla konsekvenserna av post-TBI-depression understryker vikten av att utveckla interventioner som är inriktade på denna störning.

Tidigare arbete inom området TBI-associerad depression har fokuserat på behandlingsstrategier. Motstridiga resultat har setts i randomiserade kontrollerade studier (RCT) som undersökt effekten av läkemedelsbehandling för behandling av TBI-associerad depression. Resultaten från en dubbelblind RCT av patienter med TBI-associerad depression som fick 25 mg till 200 mg sertralin visade ingen statistiskt signifikant skillnad i svårighetsgraden av depressiva symtom jämfört med placebo efter 12 veckors behandling.5 RCT av icke-farmakologiska behandlingar har också gett inkonsekventa resultat när det gäller deras effektivitet vid behandling av TBI-associerad depression.6

I allmänhet är förebyggande strategier effektivare än behandlingsinterventioner för att minska bördan av en sjukdom. Vår grupp publicerade preliminära bevis som stöder effekten av sertralin för att förebygga TBI-associerad depression, men förebyggande strategier för TBI-associerad depression är fortfarande underutvecklade.7

Definition av prevention

Sjuksköterskor är kanske mest bekanta med begreppen primär, sekundär och tertiär prevention. Primärprevention avser insatser som skyddar mot en sjukdom innan den bryter ut, medan sekundärprevention avser tidiga insatser som syftar till att förhindra sjukdomsprogression. Tertiärprevention fokuserar på strategier som minskar morbiditeten av en sjukdom efter dess utbrott.

På grund av utmaningarna med att tillämpa detta system på förebyggande av psykiatriska störningar rekommenderade Institute of Medicine Committee on the Prevention of Mental Disorders 1994 ett nytt klassificeringsschema som omfattar universella, selektiva och indikerade preventiva strategier. När detta system tillämpas på TBI-associerad depression betonar det förebyggande av en depressiv episod innan den börjar.

Universell prevention hänvisar till strategier som riktar sig till hela befolkningen; när det gäller TBI-associerad depression skulle ett exempel vara att tillämpa lagar mot rattfylleri för att minska förekomsten av TBI och därmed associerad depression. Selektiva insatser riktar sig till högriskgrupper. Eftersom patienter med TBI löper risk att drabbas av depression faller det under denna kategori att administrera en intervention till alla patienter med TBI. Slutligen riktar sig indikerat förebyggande arbete till patienter med tidiga tecken på en störning, t.ex. de med TBI som har tidiga tecken på humörstörningar.

Selektiva farmakologiska interventioner har visat sig kunna förebygga depression hos patienter med andra medicinska tillstånd som ger höga frekvenser av humörstörningar. SSRI-preparat har visat sig vara effektiva för att förebygga depression efter akut stroke och hos patienter med hepatit C som behandlas med interferon.7,8

En metaanalys av 32 randomiserade kontrollerade studier som omfattade 6214 deltagare i olika åldersgrupper och med olika komorbiditeter visade att det fanns en 21-procentig minskning av förekomsten av allvarlig depression för deltagare som utsattes för förebyggande behandlingar jämfört med kontroller.9 Tyvärr släpar förebyggande strategier för TBI efter i förhållande till andra medicinska tillstånd.

Preventiva interventioner för TBI-associerad depression

Få forskare har undersökt effekten av förebyggande interventioner för TBI-associerad depression som primärt utfall. Med tanke på sertralins tolerabilitet hos patienter med TBI-associerad depression genomförde vår grupp en dubbelblind, placebokontrollerad RCT som undersökte effekten av medicinering för selektivt förebyggande av TBI-associerad depression.7

Ett unikt inslag i vår studie var administreringen av en semistrukturerad intervju för att aktivt utesluta deltagare med aktuella depressiva, ångest- eller psykotiska störningar vid tidpunkten för inskrivningen. Dessutom krävdes att deltagare med historik av humörstörningar skulle ha varit i remission i minst ett år. Ytterligare uteslutningskriterier omfattade användning av antidepressiva medel inom 6 månader före skadan, historiskt misslyckande med en adekvat prövning av sertralin eller en historia av biverkningar av sertralin som krävde att det skulle avbrytas.

Deltagarna randomiserades med ett randomiseringsschema med permuterade block till sertralin, titrerat under 10 dagar till 100 mg dagligen, eller till placebo i 24 veckor. Deltagarna utvärderades personligen vid baslinjen, 2 veckor, 4 veckor och därefter var 4:e vecka. En semistrukturerad intervju genomfördes per telefon vid 6, 10, 14, 18 och 22 veckor. Om en deltagare rapporterade ett ankarsymtom för en depressiv sjukdom under de senaste två veckorna utvärderades han eller hon personligen med samma semistrukturerade intervju. Deltagare som konstaterades ha en humörstörning av erfarna psykiatriker avbröts från studien och hänvisades till rutinmässig psykiatrisk vård.

Det slutliga randomiserade urvalet bestod av 94 deltagare, av vilka ungefär två tredjedelar hade en lättkomplicerad eller måttlig TBI. De vanligaste mekanismerna för TBI i vårt urval var fall (48 %) och bilolyckor (38 %). Deltagarna i sertralin- (n = 48) och placebogrupperna (n = 46) var likartade när det gäller demografi, skadans allvarlighetsgrad, skadans mekanismer, kognitiv funktion, funktionsnedsättning, exponering för rehabiliteringsinterventioner och mätningar av ångest, apati och PTSD-symtom.

Under studiens gång utvecklades en depressiv störning hos 3 deltagare (6,3 %) i sertralin-gruppen jämfört med 10 deltagare (21,7 %) (figur). Intent-to-treat-analys visade att risken för att utveckla depression för deltagare som fick placebo var ungefär 4 gånger så stor som för deltagare som fick sertralin (HR = 3,6, 95 % KI, 1,1-16,2), Likelihood Ratio Test Ï2 (1) = 4,6, P = 0,031). Det antal som behövdes för att behandla (NNT) för att få fördelar vid 24 veckor var 5,9 (95 % KI, 3,1-71,1). Behandlingseffekten förblev signifikant efter kontroll för Glasgow Coma Scale score, historia av alkoholanvändningsstörningar och historia av humörstörningar.

Alla incidentfall av depression hade drag av svår depression. Även om samtidiga ångestsymtom var vanliga, uppfyllde dessa deltagare inte kriterierna för en ångestsjukdom. Endast en deltagare utvecklade självmordstankar i placebogruppen. Oddsen för muntorrhet (oddskvot, 7,2; 90 % KI, 1,9-27,6; P = .01) och diarré (oddskvot, 2,3; 90 % KI, 1,0-5,5; P = .10) var högre för deltagare som fick sertralin, men överlag tolererades sertralin väl.

I en subgruppsanalys av deltagare utan identifierad humörstörning (n = 67) påverkade sertralin inte uppmärksamhet, arbetsminne, episodiskt minne, exekutiv kontroll, hämning eller bearbetningshastighet signifikant jämfört med placebo. Intressant nog, även om SSRI anses förvärra apati, visade sertralin-gruppen en minskning av apatisymptomen enligt Apathy Evaluation Scale jämfört med placebogruppen som visade en ökning av apatipoängen (F = 4,73; P = .033).

Såvitt vi vet har den enda andra dubbelblinda, placebokontrollerade RCT av en farmakologisk intervention för att förebygga TBI-associerad depression undersökt effekten av sertralin i ett urval av patienter med mestadels svår TBI.10 I denna studie randomiserades deltagarna till sertralin 50 mg (n = 49) eller placebo (n = 50) i 3 månader och utvärderades för depression 3, 6 och 12 månader efter inskrivningen. Enligt intent-to-treat-analysen var den kumulativa förekomsten av depression (definierad av en cutoff-poäng på 6 på 6-item-versionen av Hamilton Depression Scale) vid 3-månadersuppföljningen lägre med sertralin jämfört med placebo (Ï2 5,16, P = 0,024). Denna skillnad var dock inte längre signifikant vid 12 månaders uppföljning (Ï2 3,69; P = .055).

Dessa avvikande resultat kan förklaras av flera metodologiska skillnader. Till exempel kan dosen och varaktigheten av sertralin i den senare studien ha varit otillräcklig. Det är också troligt att den förebyggande effekten av sertralin endast uppträder medan man tar antidepressivt läkemedel. Överensstämmande med våra resultat var dock avsaknaden av signifikanta förbättringar av mått på koncentration, bearbetningshastighet, minne eller exekutiva funktioner i sertralin-gruppen jämfört med placebo efter 3 månader.11

Prospektiva, kontrollerade studier av icke-farmakologiska interventioner saknas.12 I en studie av Bombardier och kollegor13 , minskade 7 telefonsamtal från en forskningsansvarig vårdledare som tog upp klientcentrerade realtidsproblem efter utskrivningen från rehabilitering i slutenvården signifikant de depressiva symtomen efter 12 månader i förhållande till en kontrollgrupp. 29 % av deras urval hade dock depression vid baslinjen.13

Scheenen och kollegor14 jämförde en intervention med kognitiv beteendeterapi i fem sessioner med en telefonkontroll hos 84 patienter med lindrig TBI och minst tre postkonkussiva besvär. Interventionen hade ingen statistiskt signifikant effekt på det primära utfallet av återgång till arbete eller på svårighetsgraden av depressions- och ångestsymtom efter 6 eller 12 månader. Ytterligare studier av icke-farmakologiska interventioner är motiverade.

Potentiella hinder för förebyggande arbete

Framgången för en förebyggande intervention beror på hur lätt den är att administrera och hur lätt den kan accepteras av patienter och kliniker. Acceptansen av farmakologiska interventioner kan hindras av oro för biverkningar. Resultaten från vår sertralinstudie visade blygsamt ökade odds för muntorrhet och diarré jämfört med placebo.7 Såvitt vi vet har dock inte allvarligare biverkningar av SSRI rapporterats i behandlings- och förebyggande studier av patienter med TBI, inklusive hyponatremi, gastrointestinala blödningar, fall, frakturer, hypomani eller mani. Riskerna med SSRI måste fortfarande övervägas individuellt.

Det är oklart hur komorbida psykiatriska, neurologiska och andra medicinska komplikationer kan påverka säkerheten, tolerabiliteten och den övergripande effekten av strategier som syftar till att förebygga depression hos patienter med TBI. I vår studie av sertralin var 16 % av de potentiella deltagarna inte valbara på grund av demens, cerebrovaskulär sjukdom eller en allvarlig komplicerande medicinsk sjukdom. Ytterligare 27 % av kandidaterna uteslöts på grund av en nyligen inträffad historia av alkohol- eller drogberoende, trots att alkohol och premorbid substans är viktiga riskfaktorer för TBI och TBI-associerad depression.7 Effekten av förebyggande interventioner i dessa och andra speciella TBI-populationer förblir okänd.

Närvaron av premorbida stämningsstörningar och exponering för antidepressiva läkemedel kan också suddas ut i gränsdragningen mellan prevention och behandling. I vår studie uteslöts 16 % av de patienter som undersöktes för att komma i fråga på grund av aktuella humör- eller ångeststörningar eller användning av antidepressiva läkemedel under de sex månaderna före skadan. 22 % av våra randomiserade patienter hade dock en avlägsen historia av en enda episod av depression, och även de hade nytta av sertralin. Eftersom redan existerande humör- och ångeststörningar är riskfaktorer för utveckling av TBI-associerad depression måste framtida studier ta upp effekten av förebyggande interventioner på förloppet av kroniska humörstörningar.

För det sista kan en del av patienterna vägra att lägga till ytterligare en medicinering till sin redan betungande regim. I vår studie om sertralin avböjde 36 % av de berättigade personerna att delta, eftersom de var ovilliga att lägga till ytterligare en medicinering eller trodde att depression inte skulle uppstå.7 Potentialen för biverkningar och betungande läkemedelsregimer belyser behovet av effektivare, icke-farmakologiska interventioner, även om dessa interventioner kräver att det finns tillgång till utbildad personal.

Slutsats

Kan depression efter TBI förebyggas? Vår studie av sertralin för förebyggande av TBI-associerad depression tyder på att det kan det. Våra resultat måste dock replikeras i större, mer representativa urval av patienter med TBI för att säkerställa säkerheten och effekten av detta eller andra SSRI-preparat. Det finns ett stort behov av att utveckla genomförbara, icke-farmakologiska interventioner. För närvarande finns det inte tillräckliga bevis för att rekommendera genomförandet av någon farmakologisk eller icke-farmakologisk intervention för att förebygga TBI-associerad depression, och säkerheten av profylaktisk SSRI-behandling för högriskpatienter måste övervägas från fall till fall.

Uppgifter:

Dr Jones är biträdande professor och Dr Jorge är professor och tillförordnad direktör, Beth K. and Stuart C. Yudofsky Division of Neuropsychiatry, Menninger Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Författarna rapporterar inga intressekonflikter som rör ämnet för den här artikeln.

1. Faul M, Coronado V. Epidemiologi av traumatisk hjärnskada. Handb Clin Neurol. 2015;127:3-13.

2. Ponsford J, Alway Y, Gould KR. Epidemiologi och naturlig historia av psykiatriska störningar efter TBI. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2018;30:262-270.

3. Jorge RE, Arciniegas DB. Stämningsstörningar efter TBI. Psychiatr Clin North Am. 2014;37:13-29.

4. Rapoport MJ, Mitchell RA, McCullagh S, et al. A randomized controlled trial of antidepressant continuation for major depression following traumatic brain injury. J Clin Psychiatry. 2010;71:1125-1130.

5. Fann JR, Bombardier CH, Temkin N, et al. Sertralin för svår depression under året efter traumatisk hjärnskada: en randomiserad kontrollerad studie. J Head Trauma Rehab. 2017;32:332-342.

6. Gertler P, Tate RL, Cameron ID. Icke-farmakologiska interventioner mot depression hos vuxna och barn med traumatisk hjärnskada. Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD009871.

7. Jorge RE, Acion L, Burin DI, Robinson RG. Sertralin för att förebygga humörstörningar efter traumatisk hjärnskada: en randomiserad klinisk prövning. JAMA Psychiatry. 2016;73:1041-1047.

8. Udina M, Hidalgo D, Navines R, et al. Profylaktisk antidepressiv behandling av interferoninducerad depression vid kronisk hepatit C: en systematisk genomgång och metaanalys. J Clin Psychiatry. 2014;75:e1113-1121.

9. van Zoonen K, Buntrock C, Ebert DD, et al. Preventing the onset of major depressive disorder: a meta-analytic review of psychological interventions. Int J Epidemiol. 2014;43:318-329.

10. Novack TA, Banos JH, Brunner R, ET AL. Effekten av tidig administrering av sertralin på depressiva symtom under det första året efter traumatisk hjärnskada. J Neurotrauma. 2009;26:1921-1928.

11. Banos JH, Novack TA, Brunner R, Renfroe S, Lin HY, Meythaler J. Effekten av tidig administrering av sertralin på kognitiv och beteendemässig återhämtning under det första året efter måttlig till svår traumatisk hjärnskada. J Head Trauma Rehab. 2010;25:357-361.

12. Jones M, Acion L, Jorge RE. Vilka komplikationer och nya strategier finns det för att förebygga depression efter traumatisk hjärnskada? Expert Rev Neurother. 2017;17:631-640.

13. Bombardier CH, Bell KR, Temkin NR, et al. Effekten av en schemalagd telefonintervention för att förbättra depressiva symtom under det första året efter traumatisk hjärnskada. J Head Trauma Rehab. 2009;24:230-238.

14. Scheenen ME, Visser-Keizer AC, de Koning ME, et al. Kognitiv beteendeintervention jämfört med telefonrådgivning tidigt efter mild traumatisk hjärnskada: en randomiserad studie. J Neurotrauma. 2017;34:2713-2720.