Hantering av allergi mot hepariner i postoperativ vård: Subkutan allergi och intravenös tolerans
Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatology Online Journal 14 (9): 4

1. Institutionen för dermatologi, venerologi och allergologi, universitetet i Würzburg, Tyskland. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, chef för avdelningen för dermatologi, universitetet i Würzburg. [email protected]
3. Department of Dermatology, Venerology and Allergology, University of Würzburg, Tyskland. [email protected]

Abstract

Det är ganska vanligt med kliande erytematösa eller eksematösa plack runt injektionsställena som biverkning av heparinbehandling och är kliniska symtom på en fördröjd typ av överkänslighet mot hepariner. I de flesta fall ger en ändring av den subkutana behandlingen från ofraktionerat till lågmolekylärt heparin eller behandling med heparinoider ingen förbättring på grund av omfattande korsreaktivitet. Intressant nog har det visats att patienter med fördröjd typ av överkänslighet mot subkutant injicerade hepariner tolererar intravenös applicering av heparin i kontrollerade utmaningstester. En patient med känd fördröjd typöverkänslighet mot hepariner fick heparinoiden danaparoid subkutant för trombosprofylax efter ortopedisk kirurgi. Efter de första injektionerna utvecklades eksematösa plack; administreringen av antikoagulanten fortsatte och resulterade gradvis i generaliserat eksem trots behandling med lokala och orala glukokortikoider. Patienten krävde dock ytterligare antikoagulering. Efter avbrytande av subkutana injektioner och övergång till intravenöst heparin inträffade en snabb förbättring och en klarläggning av hudlesionerna. I fall av fördröjd typ av överkänslighet mot subkutant injicerade hepariner kan det därför vara motiverat att byta från subkutan till intravenös heparinadministrering.

Introduktion

Immobilisering efter led- och benkirurgi kräver peri- och postoperativ trombosprofylax. I de flesta fall används subkutant applicerbara ofraktionerade eller lågmolekylära hepariner för antikoagulation. Kliande erytematösa eller eksematösa plack runt injektionsställena är ganska vanliga biverkningar av heparinbehandling och är de kliniska symptomen på en fördröjd typ av överkänslighet mot hepariner . Den vanliga latensen för utveckling av karakteristiska lesioner under pågående behandling är 7 till 10 dagar; vid tidigare sensibilisering och återexponering uppträder hudlesioner inom 1 till 3 dagar. Spektrumet av hudlesioner sträcker sig från mild erytem med liten infiltration till typiska eksematösa plack med papulovesiklar belägna på en infiltrerad erytematös bakgrund. Mindre ofta, i fall med fortsatta subkutana injektioner trots lokal reaktion, kan ett generaliserat eksem eller exantem med accentuering runt injektionsställena observeras . Allergitestning av patienter i dessa studier med en panel av olika heparinpreparat avslöjade en omfattande korsreaktivitet mellan hepariner som uteslöt en kausal roll för konserveringsmedel som ibland tillsätts i heparinlösningen, t.ex. natriummetabisulfit, bensylalkohol eller klorokresol.

I de flesta fall ger en ändring av den subkutana behandlingen från ofraktionerat till lågmolekylärt heparin eller behandling med heparinoider ingen förbättring på grund av den omfattande korsreaktiviteten. Teoretiskt kan intravenöst heparin hos sensibiliserade individer (dvs. patienter med fördröjd typ av överkänslighet mot subkutana hepariner) nå huden via blodcirkulationen och kan utlösa en hematogen generaliserad eksematös eruption. Tidigare rapporter och våra tidigare studier , visar dock att patienter med fördröjd typ av överkänslighet kan tolerera intravenös applicering av heparin i kontrollerade utmaningstester vid ett senare tillfälle.

Klinisk synopsis

Efter intramedullär stabilisering av en lång spiralfraktur på humerus inklusive humerushuvudet med en låsspik, en 69-årig överviktig kvinna (kroppsmasseindex = 45) med anamnes på fördröjd typ av överkänslighet mot hepariner administrerades subkutant heparinoiden danaparoid (Orgaran™, innehåller konserveringsmedlet natriummetabisulfit) två gånger dagligen för profylax mot djup ventrombos. Ett år tidigare hade hon upplevt lokal eytem och pruritus efter subkutana injektioner av enoxaparin (Clexane™, innehåller inget konserveringsmedel) respektive dalteparin (Fragmin™, innehåller inget konserveringsmedel). Den här gången utvecklade hon bara en dag efter den första injektionen av danaparoid infiltrerat erytem med papler och vesiklar, som stämmer överens med allergisk kontakteksem, runt injektionsställena. Patienten behövde ytterligare antikoagulation och de subkutana injektionerna fortsatte, först på nedre delen av buken och senare på opåverkade områden på övre låren. Under de följande dagarna utvecklades ett generaliserat eksematöst utbrott som varken kunde kontrolleras med topiska eller orala glukokortikoider.

På postoperativ dag 6 överfördes patienten från den ortopediska kirurgiska enheten till dermatologiavdelningen. Hon uppvisade ett generaliserat eksem på bålen och de proximala extremiteterna (fig. 1a, 1b, 1c). Den kliniska undersökningen vid denna tidpunkt avslöjade injektionsställen på övre låren där eksematösa plack fortfarande hade en rund konfiguration (fig. 1d).

Histopatologin visade epidermal spongios tillsammans med ett ytligt perivaskulärt lymfocytärt infiltrat (fig. 2a, 2b).

Figur 1a	Figur 1b

Figur 1c	Figur 1d

Figur 1. 1a: Generaliserad eksematös eruption 6 dagar efter inledd antikoagulationsbehandling med subkutana danaparoidinjektioner två gånger dagligen. 1b: Intertriginösa regioner visar accentuering av eksematös hudinflammation, t.ex. närbild av den submammära regionen. 1c: Danaparoidinjektioner gavs under de tre första dagarna i underlivet. På grund av sammanflödande och utbredning av eksematösa lesioner på underlivet kunde de ursprungliga enskilda plackarna runt injektionsställena inte längre identifieras på dag 6. 1d: Från och med dag 4 injicerades danaparoid i övre låret. Här kan ett injektionsställe fortfarande särskiljas trots sammanväxning och spridning av eksem.

Figur 2a	Figur 2b
Figur 2a & 2b. Histopatologin visar dermala lymfocyter som infiltrerar den spongiotiska epidermis, vilket ger upphov till det eksematösa kliniska utseendet.

Med hänsyn till både den kliniska presentationen och patientens tidigare allergihistoria fastställdes diagnosen för fördröjd typ av överkänslighet mot subkutana hepariner och heparinoider. Med tanke på vår tidigare erfarenhet av patienter med intravenös tolerans mot hepariner beslutade vi att avbryta subkutana heparinoidinjektioner och administrera ofraktionerat heparin (Liquemin™) intravenöst (15 000 IE/24h) utan föregående allergitest. Under intravenös heparinbehandling och samtidig topisk glukokortikoidbehandling försvann eksemet inom en vecka.

Diskussion

Allergi mot subkutant injicerade hepariner är ett vanligt problem vid postoperativ vård av ortopediska patienter som behöver antikoagulation på grund av immobilisering. Alternativa heparinoider söktes initialt på grund av komplikationen antikroppsmedierad heparininducerad trombocytopeni. Även om danaparoid har mycket låg korsreaktivitet med heparin för bindning av heparininducerade antikroppar, korsreagerade det med heparin vid framkallande av fördröjd typ av överkänslighet. Fördröjd typ av överkänslighet mot hepariner utlöses vanligen av exponering av huden på grund av subkutana injektioner. Kvinnligt kön och fetma är riskfaktorer för utveckling av fördröjd typ av överkänslighet mot hepariner, vilket tyder på hormonell och metabolisk påverkan . Intravenös heparintillförsel hos sensibiliserade individer kan teoretiskt sett resultera i ett generaliserat eksem. Intressant nog utvecklar drabbade patienter allergiska symtom endast mot subkutant administrerade hepariner och heparinoider men tolererar intravenös administrering . En förklaring till detta fenomen kan vara en ospecifik bindning av hepariner till proteiner och andra makromolekyler efter subkutan injektion. I detta sammanhang beror skillnaderna i presentation och bearbetning av heparinantigen troligen på hur det appliceras. Heparinmolekylens antigena bestämningsfaktorer har dock ännu inte klarlagts. Man måste alltid komma ihåg det viktigaste villkoret i differentialdiagnosen av erytematösa och eksematösa plack efter subkutan heparinbehandling: heparininducerad hudnekros kan inledningsvis likna fördröjd typ av överkänslighet mot heparin .

På grund av postoperativ immobilisering och ytterligare riskfaktorer, inklusive fetma, var antikoagulation för profylax mot djup ventrombos strikt nödvändig för vår patient. För att bestämma den bästa behandlingsregimen under dessa omständigheter finns det flera punkter som måste beaktas. För det första finns det en hög grad av korsreaktivitet mellan alla ofraktionerade hepariner och hepariner med låg molekylvikt. Därför är ett enkelt byte till ett annat subkutant heparinpreparat inte tillrådligt. En generaliserad eksematös dermatit är tecken på en hög grad av sensibilisering mot hepariner och heparinoider, dvs. mot anjoniska polysackarider. Pentosanpolysulfat (en halvsyntetisk heparinoid) och den syntetiska pentasackariden fondaparinux är också anjoniska polysackarider och korsreaktivitet är därför trolig. Rekombinanta hirudiner (lepirudin, desirudin, bivalirudin) och andra direkta trombinhämmare, t.ex. argatroban, är potentiella alternativ till intravenös antikoagulation med hepariner. Användningen av dessa alternativa föreningar kan dock innebära en utmaning eftersom det inte finns några antidoter tillgängliga för fall av överdosering och blödningskomplikationer kan uppstå . Dessutom har desirudin, bivalirudin och argatroban tillämpningsbegränsningar och det är uppenbart att hepariner fortfarande är förstahandsvalet trots godkännandet av nya antikoagulantia .

Denna fallrapport illustrerar viktiga aspekter av fördröjd typallergi mot subkutant injicerade hepariner och ger ett tillvägagångssätt för hantering av drabbade patienter i kliniska rutinmiljöer:

1. Vid fördröjd typöverkänslighet mot hepariner måste man beakta den höga graden av korsreaktivitet hos olika anjoniska polysackarider, dvs. hepariner och halvsyntetiska heparinoider.

2. Allergiska överkänslighetsreaktioner är inte allt eller inget-reaktioner utan kan uppträda som ett spektrum av symtom beroende på graden av sensibilisering. Patienter med en ganska låg grad av sensibilisering kan endast utveckla erytematösa plack runt injektionsställena. Svår sensibilisering, som i vårt fall, börjar som en uttalad lokal eksemreaktion. Fortsatta heparininjektioner i sådana fall kan dock leda till utveckling av en generaliserad eruption.

3. Intravenös administrering av heparin tolereras vanligen av patienter med fördröjd typ av överkänslighet mot subkutant injicerade hepariner och heparinoider. I brådskande fall kan intravenös användning av heparin utan föregående allergitestning vara nödvändig och motiverad enligt aktuella uppgifter.

1. Klein GF, Kofler H, Wolf H, Fritsch PO. Eksemliknande, erythematösa, infiltrerade plack: en vanlig biverkning av subkutan heparinbehandling. J Am Acad Dermatol. 1989 Oct;21(4 Pt 1):703-7. PubMed
2. Estrada Rodriguez JL, Gozalo Reques F, Ortiz de Urbina J, Matilla B, Rodriguez Prieto MA, Gonzalez Moran NA. Generaliserat eksem orsakat av nadroparin. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(1):69-70. PubMed
3. Kim KH, Lynfield Y. Enoxaparin-inducerat generaliserat exanthem. Cutis. 2003 Jul;72(1):57-60. PubMed
4. Grassegger A, Fritsch P, Reider N. Fördröjd typ av överkänslighet och korsreaktivitet mot hepariner och danaparoid: en prospektiv studie. Dermatol Surg. 2001 Jan;27(1):47-52. PubMed
5. Boehncke WH, Weber L, Gall H. Tolerans mot intravenös administrering av heparin och heparinoid hos en patient med fördröjd typ av överkänslighet mot hepariner och heparinoider. Kontaktdermatit. 1996 Aug;35(2):73-5. PubMed
6. Trautmann A, Brocker EB, Klein CE. Intravenös utmaning med hepariner hos patienter med hudreaktioner av fördröjd typ efter subkutan administrering av läkemedlet. Contact Dermatitis. 1998 Jul;39(1):43-4. PubMed
7. Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A. Tolerans mot intravenöst heparin hos patienter med fördröjd typ av överkänslighet mot hepariner: en prospektiv studie. Br J Haematol. 2005 Feb;128(3):389-92. PubMed
8. Kroon C, de Boer A, Kroon JM, Schoenmaker HC, van den Meer FJ, Cohen AF. Hudveckstjocklekens inverkan på heparinabsorptionen. Lancet. 1991 Apr 20;337(8747):945-6. PubMed
9. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. Heparininducerade hudskador och andra ovanliga följder av det heparininducerade trombocytopenisyndromet: en nested kohortstudie. Chest. 2005 May;127(5):1857-61. PubMed
10. Kam PC, Kaur N, Thong CL. Direkta trombinhämmare: farmakologi och klinisk relevans. Anaesthesia. 2005 Jun;60(6):565-74. PubMed
11. Hyers TM. Behandling av venös tromboembolism: förr, nu och i framtiden. Arch Intern Med. 2003 Apr 14;163(7):759-68. PubMed