Diskussion

Från det reumatologiska perspektivet är det lätt att tänka på och diagnostisera Whipples sjukdom när en patient med en migrerande seronegativ artrit utvecklar svår diarré och viktminskning. Den viktigaste frågan som väcks av detta fall är om diagnosen borde ha beaktats, eller kunde ha ställts, tidigare. De senaste framstegen i förståelsen av etiologin för Whipples sjukdom gör det lägligt att se över denna fråga.

DIFFERENTIELL DIAGNOSIS

George Whipple beskrev detta tillstånd för första gången 1907.1 Hans patient var en 36-årig manlig läkare som utvecklade en intermittent, migrerande polyartrit när han arbetade som medicinsk missionär i Konstantinopel. Ett år senare utvecklade han en kronisk hosta. Sju år efter debuten började han få kvällsfeber och utvecklade sedan diarré och viktnedgång. Han dog fem månader efter detta.

Sjukdomen är sällsynt. År 1985 uppskattade Dobbins att det hade förekommit 2 000 fall sedan den ursprungliga beskrivningen 1907.2 Den stora majoriteten har varit vita män i medelåldern från USA och Europa. Sjukdomen verkar vara vanligare hos jordbrukare och personer i jordbruksrelaterade yrken.3 Vår patient arbetade i ett mjölklager. Den orsakande organismen har nyligen identifierats som en grampositiv aktinomycet, som har fått namnet Tropheryma whippeliifrån grekiskans trophi (näring) och eryma (barriär) på grund av det malabsorptionssyndrom som den orsakar.4 Aktinomyceterna är en varierad grupp bakterier, av vilka de flesta är aeroba markorganismer, vilket kan förklara kopplingen till jordbruket.

Den kliniska manifestationen av Whipples sjukdom är många och olika. Nästan alla organsystem kan vara involverade. I tabell 2 förtecknas de vanligaste rapporterade dragen. Hos ungefär två tredjedelar av patienterna börjar sjukdomen smygande med antingen arthralgi eller en migrerande, icke-erosiv, icke-deformerande seronegativ artrit. Detta kan föregå alla andra kännetecken med upp till 24 år.56 Det är uppenbart att differentialdiagnosen beror på vilka andra kliniska kännetecken som föreligger. Hos vår patient var feber det mest framträdande symtomet förutom artralgi. Detta ledde till att en konsult för infektionssjukdomar, en professor i medicin och två reumatologer drog slutsatsen att när en infektion hade uteslutits var Stills sjukdom hos vuxna den mest sannolika diagnosen. Men naturligtvis hade infektion inte uteslutits!

Differentialdiagnosen mellan vuxen debut av Stills sjukdom och Whipples sjukdom har inte fått mycket uppmärksamhet i den medicinska litteraturen. Detta är ganska förvånande eftersom feber vid Whipples sjukdom oftast förekommer hos patienter som också har artrit.6 Tabell 3 visar en jämförelse av de epidemiologiska och kliniska dragen hos de två sjukdomarna. Om en patient har feber och artrit (men ingen diarré) är de viktigaste särskiljande kännetecknen förekomsten av ett karakteristiskt laxrosa evanescent utslag hos de flesta patienter med Stills sjukdom i vuxen ålder samt en uttalad neutrofili.

Det finns inga allmänt accepterade diagnostiska eller klassificeringskriterier för vuxen debut av Stills sjukdom. Vissa författare har använt EULAR- eller ACR-kriterierna för systemisk begynnande juvenil artrit (som kräver att artrit ska ha funnits i tre månader respektive sex veckor, plus dagliga intermittenta temperaturhöjningar till 39,5 °C eller mer). Vår patient skulle ha uppfyllt dessa kriterier i juli 1994 när han för första gången hade dokumenterad synovit. En alternativ uppsättning kriterier har föreslagits av Cush et al10 (tabell 4) och dessa är sannolikt mer specifika. Även om vår patient uppfyllde de fyra obligatoriska kriterierna hade han bara ett av de ytterligare kriterierna (serosit). Både serosit och retikuloendotelisk involvering förekommer dock vid Whipples sjukdom och därför kan en patient med Whipples sjukdom uppfylla Cush-kriterierna.

ÄLDRE DIAGNOS

När den här patienten fick diagnosen Whipples sjukdom hade han mått dåligt i sex år, besökt fyra olika sjukhus och genomgått en mängd undersökningar. Han hade först bytt och sedan förlorat sitt arbete. Han hade tagit kortikosteroider och metotrexat i fyra år. Även om diagnosen hade övervägts innan hans diarré började, hade den då kunnat fastställas?

Black-Schaffer beskrev först 1949 de karakteristiska histologiska förändringar på vilka diagnosen Whipples sjukdom sedan dess har baserats.11 Han fann att skummande makrofager i lamina propria i tarmslemhinnan hos drabbade patienter innehöll stora mängder PAS-positivt, diastasresistent material. Elektronmikroskopi av drabbad vävnad visar karakteristiska stavformade baciller som är både intracellulära och extracellulära12 (fig. 1). PAS-positiva makrofager och de karakteristiska bacillerna har också påträffats i andra vävnader än tarmvävnader, bl.a. lever, lunga, hjärta, hjärna, lymfkörtlar och synovium.13 Tarminfektion med Mycobacterium avium eller Mycobacterium intracellulare (som förekommer hos patienter med aids) ger också infiltration av lamina propria med PAS-positiva makrofager, men de sistnämnda bacillerna är syrafasta, vilket inte är fallet med Whipple-organismen. Intestinala biopsier kan vara positiva vid Whipples sjukdom innan diarrén börjar, men detta är inte alltid fallet.14

Möjligheten att ställa en tidig diagnos av Whipples sjukdom har ökat i och med den senaste tidens tillkomst av polymeraskedjereaktionsbaserade tekniker (PCR). Dessa genetiska tekniker gör det möjligt att identifiera en artspecifik 16s ribosomalt RNA-gen avTropheryma whippelii i drabbade vävnader.4PCR-testerna kunde påvisa T whippelii i vävnader som histologiskt inte visade några tecken på sjukdom. Ramzan et al undersökte 30 patienter med histologiskt bekräftad Whipples sjukdom och åtta patienter hos vilka sjukdomen misstänktes men inte kunde bekräftas.15 Resultaten från vävnader var positiva hos 29 av 30 patienter med bekräftad Whipples sjukdom och sju av åtta av dem som misstänktes ha sjukdomen. På biopsier som togs efter behandling visade sig resultaten från PCR vara bättre än konventionell histologi när det gällde att förutsäga återfall.

T whippelii har också identifierats i perifert blod och i celler från pleurautgjutning.16 Det är uppenbart att det skulle vara ett stort framsteg om Whipples sjukdom kunde diagnostiseras med hjälp av PCR-tekniker på mononukleära celler i perifert blod, innan tarmsymtomen börjar uppträda. Tyvärr verkar detta inte vara ett tillräckligt känsligt test. Müller et al erhöll positiva resultat från perifert blod på två av fyra bekräftade fall av Whipples sjukdom.17 De drog slutsatsen att blodprovet inte kunde användas som ersättning för biopsi.

BEHANDLING

Den sista aspekten att ta hänsyn till i detta fall är behandlingen. Före införandet av antibiotikakurer 1952 var diagnostiserad Whipples sjukdom allmänt dödlig. En mängd olika antibiotikaregimer föreslås och ingen av dem är universellt framgångsrik. Patienterna får ofta återfall, även efter långvariga antibiotikakurer, och återfallen omfattar ofta det centrala nervsystemet och kan vara progressiva. Det var med detta i åtanke som en grundläggande magnetresonanstomografi av hjärnan utfördes hos den här patienten. Det finns belägg för att co-trimoxazol tränger igenom blod-hjärnbarriären bättre än andra antibiotika och därmed minskar risken för återfall i CNS.18 Hos majoriteten av patienterna upphör diarrén inom 2-7 dagar efter det att antibiotikan påbörjats och ledvärken inom en månad. Behandlingen måste fortsätta i minst ett år. Sjukdomen är för sällsynt för att man ska kunna genomföra randomiserade kontrollerade kliniska prövningar.