Aldre subpopulationer uppvisar ofta kroniska sår som inte läker, och deras försämrade sårläkning är ett stort problem inom sjukvården . Individer som upplever ett accelererat åldrande, till exempel vid Downs syndrom eller progeroida syndrom, löper också stor risk att drabbas av långsammare och försämrad sårläkning . Det finns uppenbara förändringar i alla skeden av läkningsprocessen hos äldre personer. De uppvisar således ett förändrat inflammatoriskt svar som kännetecknas av en ihållande ökning av proinflammatoriska cytokiner som IL-6 och TNFα och minskade nivåer av tillväxtfaktorer. Denna kombination leder till höga nivåer av TGF-β som kan spela en roll i omvandlingen av sår från akuta till kroniska sår genom att hämma reepiteliseringen . Accelererat och avancerat åldrande är också förknippat med långsammare infiltration av makrofager och T-celler till sårområdet och minskad makrofagfunktion . I sammanhanget visar åldrade möss en allvarlig utarmning av neutrofiler, vilket visar sig fördröja sårförslutningen.

Den störda mikrocirkulationen och hypoperfusionen, som är karakteristisk för åldrande hud, bidrar till den försämrade inflammatoriska reaktionen och hindrar den fysiologiska angiogena fasen i den totala WH .

Ett annat kännetecken för åldrande hud är en starkt minskad ECM-produktion och överuttryckta MMP:er, särskilt MMP-2, som sammantaget leder till försämringar i remodelleringsfasen .

Könshormoner har en roll i den fysiologiska sårläkningen. Vidare finns det könsberoende särdrag i WH hos äldre personer: läkning av akuta sår hos äldre män är betydligt långsammare än hos äldre kvinnor, på grund av positiva reglerande effekter av östrogen i WH .

Livsstilsrelaterade modifierbara riskfaktorer

Psykologisk stress modulerar läkningsprocesserna

Psykologisk stress uppvisar starka modulerande effekter på WH genom att påverka humöret, beteendet och hälsotillståndet hos den drabbade individen. Frågediktade studier har visat på dess negativa effekter på sårläkning . Stress minskar nivåerna av de proinflammatoriska cytokinerna IL-1β, IL-6 och TNFα vid sårstället. Den minskar också uttrycksnivåerna av cytokinen IL-1α och kemoattraktanten IL-8 och stör följaktligen den välreglerade inflammatoriska fasen i den fysiologiska sårläkningen . En del av stressens skadliga effekter på WH kan bero på att uppreglerade glukokortikoider undertrycker immuncellsproliferation och minskar produktionen av cytokinerna IL-1α, IL-1β och TNFα på sårstället . Vidare leder stress till en dysreglering av MMP-9- och MMP-2-nivåerna på sårstället . Även om stress indirekt ofta förknippas med skadliga vanor som cigarettrökning, olämplig alkoholkonsumtion och obalanserad kost – var och en av dem påverkar den fysiologiska sårläkningen negativt, vilket visas i detalj nedan.

Rökning försämrar starkt sårläkningen

Rökning uppvisar skadliga effekter på den fysiologiska sårläkningen. Bland de över 4 000 ämnen som upptäckts i tobaksrök är det flera som har en negativ inverkan på läkningsprocesserna . I detta syfte främjar nikotin starkt vasokonstriktion som leder till störd mikrocirkulation som påverkar WH negativt . Vidare dämpar rökning inflammationsfasen genom att försämra migrationen av vita blodkroppar, minska neutrofilernas bakteriedödande aktivitet och minska IL-1-produktionen . Den proliferativa fasen försämras genom minskad fibroblastmigration och -proliferation samt nedreglerad kollagensyntes och kollagenavlagring hos rökare . Dessutom stör rökning epitelregenerering och normal angiogenes och minskar ECM-produktionen . Sammantaget uppvisar rökare fördröjd sårläkning, ökad frekvens av sårläkningskomplikationer och sårdehiscens jämfört med icke-rökare.

Olämplig alkoholkonsumtion är kopplad till icke-fysiologiska läkningsprocesser

Måttlig alkoholkonsumtion uppvisar vissa skyddseffekter mot kardiovaskulära sjukdomar, vilket kan vara fördelaktigt för WH som helhet. Däremot kan olämplig alkoholkonsumtion ha starka negativa effekter på ett individuellt svar mot en akut och kronisk skada. Alkohol har visat sig spela en roll som immunmodulerande medel: akut alkoholkonsumtion har en hämmande effekt på frisättningen av proinflammatoriska cytokiner, medan kronisk alkoholkonsumtion leder till ett avsevärt förlängt svar från inflammatoriska celler . I experimentella modeller resulterade binge drinking före trauma i minskade nivåer av TNFα, IL-1 och IL-6 . Hos mänskliga alkoholister var nivåerna av den immunosuppressiva cytokinen IL-10 betydligt högre än hos icke-alkoholiserade personer efter ett större kirurgiskt ingrepp . Alkoholkonsumtion är också kopplad till den minskade kapaciteten för spridning av T-celler som är viktig för den fysiologiska WH . Relevanta murinmodeller visar att akut alkoholkonsumtion minskar uttrycket av VEGF-receptorer och minskar kärnuttrycket av HIF-1α i endotelceller, vilket påverkar angiogenesen och den proliferativa fasen av sårläkning . Det finns också studier som visar att olämplig alkoholkonsumtion har en negativ effekt på den fysiologiska reepiteliseringen och kollagenproduktionen .

Balanserad kost är kritisk för den fysiologiska sårläkningen

En optimal sammansättning av näringsämnen är ytterst viktig för regleringen av alla enskilda faser av sårläkningen och för kroppens hela förmåga att utföra sårläkningsprocessen framgångsrikt. Både avvikelser från det fysiologiska kroppsmasseindexet (BMI), nämligen för högt såväl som för lågt kropps-BMI kan predisponera en individ för försenad och till och med försämrad sårläkning. Nedan följer en detaljerad analys av frågan.

Malnutrition

Behovet av cellproliferation och proteinsyntes under sårläkningsprocessen ökar kroppens näringsbehov . Följaktligen kan brister eller utarmning av kolhydrater, protein, fettsyror, vitaminer eller mikronäringsämnen leda till försämrad sårläkning . Kolhydrater behövs särskilt för att ge energi till läkningsprocessen och har visat sig vara den viktigaste faktorn för att aktivera flera enzymkomplex som är viktiga för sårläkningen . Vissa aminosyror, särskilt leucin, glutamin och arginin, har en anabol aktivitet som krävs för läkningsprocessen. Proteinbrist minskar dessutom leukocyternas fagocytos och ökar infektionskänsligheten . De fungerar som signalmolekyler och bidrar till den inflammatoriska processen och cellproliferationen . Mikronäringsämnen som zink och vitamin B och C fungerar som viktiga kofaktorer för energiproduktion och proteinsyntes och har antioxidativa egenskaper. När det gäller äldre personer som löper större risk att drabbas av försämrad WH enligt beskrivningen ovan, behöver de 50 % mer protein jämfört med unga personer och är därför mer benägna att drabbas av proteinbrist .

Fetma

Under 2014 registrerades 39 % av vuxna i åldrarna 18 år och äldre över hela världen som överviktiga och 13 % som feta. I världen är alltså nästan två miljarder vuxna överviktiga och av dessa är mer än en halv miljard överviktiga . Överviktiga personer har visat sig vara predisponerade för flera allvarliga patologier, inklusive försämrad sårläkning , vilket kan förklaras av hypoperfusion och ischemiska effekter som uppstår i subkutan fettvävnad. Om vävnaden i närheten av såret är otillräckligt syresatt kan de syreberoende cellulära reparationsprocesserna inte äga rum på ett tillfredsställande sätt. Hypovaskuläritet, som ofta observeras hos överviktiga personer, bidrar ytterligare till dålig perfusion och ökar risken för infektioner på grund av minskad infiltration av immunceller i sårområdet . Dessutom uppvisar överviktiga personer ofta ökad spänning på sårkanterna, vilket bidrar till sårdehiscens . Följaktligen har de patogena bakterier som trivs i den fuktiga miljön i hudveck en idealisk miljö för invasion och vävnadsnedbrytning. Slutligen orsakar kontakt mellan hud och hud friktion som kan leda till sårbildning, vilket är särskilt vanligt hos överviktiga personer.

Patologier/komorbiditeter

Diabetes mellitus och kaskadkomorbiditeter: viktiga frågor i den medicinska vården av sår

Den globala förekomsten av diabetes har nått en epidemisk skala med nästan en halv miljard patienter världen över ; förutsägelsen för de kommande decennierna är mycket pessimistisk. Detta återspeglar en dramatisk ökning av associerade riskfaktorer och allvarliga komorbiditeter som ofta är kopplade till störda WH. Diabetiker uppvisar störningar i alla individuella processer och läkningsstadier som sammantaget leder till en allmänt försämrad läkning av akuta sår och är benägna att drabbas av kroniska sår som inte läker, t.ex. diabetiska fotsår. Amputationsfrekvensen av nedre extremiteter är upp till 20 gånger högre i befolkningar med diabeteshistoria jämfört med icke-diabetiska befolkningar.

Diabetespatienter uppvisar bristande neutrofil kemotaxis, fagocytisk och mikrobicidal aktivitet, vilket bidrar till den höga infektionskänsligheten. Störande cellinfiltration , otillräcklig makrofagaktivering , minskad frisättning av TNFα, IL-1β och VEGF från makrofager och försämrad leukocytfunktion har visat sig ha en negativ inverkan på sårläkningen hos diabetiker.

Fibroblaster från diabetiska fotsår kännetecknas av starkt minskat proliferativt svar på tillväxtfaktorer och försämrad signalering vilket resulterar i en minskad bildning av granulationsvävnad .

Mellan 30 och 50 % av diabetespatienterna lider av perifer neuropati, vilket ökar risken för utveckling av sår och predisponerar dem för en fördröjd reparation av hudvävnad . Vid diabetes är hela kärnan av neuropeptider kraftigt dysreglerad, såsom nedreglerad SP, NPY, CGRP och uppreglerad CRF, α-MSH och NT. Dessa neuropeptider spelar en nyckelroll i flera stadier av WH och fungerar som kemoattraktorer, modulerar blodkärlens permeabilitet, förbättrar leukocyternas vidhäftning, reglerar uttrycket av cytokiner, stimulerar endotelcellsproliferation och ökar frisättningen av VEGF. Det övergripande förändrade neuropeptiduttrycket leder till dysreglering av nedströmscytokiner i huden, vilket leder till försämrad sårläkning.

Överdriven aktivering av MMP-2 och MMP-9 i kombination med ihållande nitrosativ och oxidativ stress och med överdriven bildning av avancerade glykeringsprodukter leder till instabilitet i ECM och till nedbrytning av viktiga matrisproteiner och tillväxtfaktorer . Diabetiker uppvisar fördröjd reepitelisering och förändrad känslighet för VEGF, vilket leder till minskad angiogenes.

Sist är diabetespatienter starkt predisponerade för allvarliga komorbiditeter som var och en för sig och tillsammans är funktionellt kopplade till försämrad sårläkning, vilket analyseras i detalj nedan.

Kardiovaskulära sjukdomar är avgörande för WH och uppföljande kaskad av patologier

I allmänhet påverkar kärlsjukdomar som resulterar i lokala och/eller systemiska ischemiska effekter starkt läkningsprocesserna, på grund av underförsörjning av syre och minskade nivåer av viktiga näringsämnen som levereras till vävnaden. Kroniska sår som inte läker och som utvecklats i de nedre extremiteterna är en typisk komplikation till avancerad diabetes enligt beskrivningen ovan. Hjärtkomponenten spelar också en roll. Det har därför visats att hjärtsvikt är en förutsägelse för försenad läkning av diabetiska fotsår som är starkt förknippad med en dålig prognos . Dessutom är hjärtsvikt en oberoende riskfaktor för venösa bensår.

En statistisk sett drabbar enbart venösa sår upp till 2,5 miljoner patienter årligen i till exempel USA, vilket allvarligt försämrar patienternas livskvalitet och har en negativ inverkan på den medicinska vården som helhet. Tidig/förutsägande diagnos följt av förebyggande åtgärder i rätt tid kan dock hjälpa motsvarande patientkohorter att undvika allvarliga komplikationer kopplade till försämrad WH. Till exempel kännetecknas kritisk ischemi i extremiteter (CLI) av sår som inte läker. Välriktade förebyggande åtgärder, t.ex. endovaskulär revaskularisering som kan återställa blodtillförseln till vävnaden, har dock visat sig vara effektiva för att förbättra sårläkningskvaliteten.

Ett annat exempel på försämrad sårläkning är venösa sår. Den exakta mekanism som ligger till grund för denna patologi är ännu inte helt klarlagd, men venös hypertension till följd av venöst återflöde antas vara huvudorsaken till sjukdomen och dess komplikationer . Om dessa sår blir långvariga har det rapporterats att de leder till malign omvandling av de kroniska bensåren, vilket ger en tydlig funktionell länk till den kaskad av patologier som utvecklas i en tydlig sekvens, nämligen obehandlad långvarig kärlsjukdom som leder till kroniska sår som inte läker och som avslutas med en aggressiv utveckling av cancer på sårstället .

Cancer och försämrad sårläkning: mångfacetterade samband

Sårläkning å ena sidan och tumörpatologier å andra sidan är två områden som kännetecknas av mångfacetterade samband med varandra och med andra mycket relevanta medicinska områden som redan nämnts ovan. Härmed ger vi några exempel på de mångfunktionella kopplingar som starkt stöds av oberoende studier, tillgängliga data och litteraturkällor:

1. Kroniska sår som inte läker – hög risk för canceromvandling av den drabbade vävnaden

2. Relevanta genetiska sjukdomar (t.ex. Downs syndrom)-ökad stress (överdriven produktion av SOD2)- otillräckliga reparationsprocesser-stark predisposition för försämrad sårläkning och cancer

3. Malnutrition-icke-fysiologiskt lågt BMI-skadadad sårläkning och dålig prognos vid metastaserad sjukdom

4. Fetma-risk för diabetes-risk för kronisk hjärt-kärlsjukdom-stark predisposition för kronisk icke-sårläkning och cancer

5. Systemisk hypoxi-skadadad sårläkning och stark predisposition för aggressiv metastatisk sjukdom

6. Kroniska inflammatoriska processer-kronisk icke-sår som stagnerar i den tidiga inflammatoriska fasen men som inte utvecklas till senare faser av läkning – ökad risk för cancer genom kronisk inflammation

7. Autoimmuna sjukdomar – stark predisposition för försämrad sårläkning och cancer

8. På molekylär nivå, icke-fysiologiskt uppreglerade aktiviteter hos metalloproteinaser (särskilt MMP-2 och MMP-9) och dysreglerade enzymatiska komplex MMP/TIMP är karakteristiska för både försämrad sårläkning och aggressivt tumörfrämjande och metastatisk sjukdom

Alla de kaskader som förtecknas ovan kräver bred uppmärksamhet inom grundforskningen och komplexa hälsovårdsmetoder.

Kausaliteten mellan WH och cancer har visat sig vara dubbelriktad:

• Kroniska sår som inte läker kan leda till cancerutveckling ; vissa författare karakteriserar tumörer som “sår som inte läker” .

• Cancerpatienter uppvisar ofta fördröjd och försämrad sårläkning; dessa försämringar minskar behandlingsframgången och bidrar till aggressiv metastasering

• Sårläkning och cancerutveckling har gemensamma cellulära och molekylära mekanismer

Individuella studier tyder på att sårläkningsmiljön utgör en opportunistisk matris för tumörtillväxt . Till exempel har humant basalcellscancer observerats i områden med sårläkning, inklusive platser för vaccination , kirurgi , brännskador och trauma . Modellering av bröstcancer hos möss har visat att sårbildning intill tumören avsevärt ökar tumörstorleken, och att injicering av sårvätska nära tumörstället leder till att tumörtillväxten främjas kraftigt . Dessutom har akut inflammation som utlösts av en biopsi i en bröstmusmodell visat sig öka risken för utveckling av perifera metastaser. Detta beror troligen på att inflammationen i primärtumören och i målorganen gynnar utbredningen av frigjorda tumörceller.

Närvaron av en tumör tycks hämma sårläkningen i kutana sår . I en studie med ett litet urval av patienter registrerades en högre frekvens av sår som inte läker hos cancerpatienter . I en annan studie undersöktes de cellulära och molekylära förändringarna i den dermala sårläkningsprocessen hos råttor med oralt karcinom. På makroskopisk nivå har man påvisat en minskad sårförslutning jämfört med tumörfria kontroller. På mikroskopisk nivå har man upptäckt ett ökat antal omogna makrofager i sårområdet, vilket visar på negativa effekter på läkningen. I de tumörbärande mössen har man sett en minskad mognad av dessa makrofager, vilket har en negativ inverkan på de inflammatoriska processerna vid sårläkning. Tumörer minskar uttrycksnivåerna för de immunmodulerande generna Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 och Cxcl1, som är viktiga för fysiologisk sårläkning. Sammanfattningsvis är det uppenbart att framför allt den fysiologiska rekryteringen av immunceller och initieringen och upplösningen av det inflammatoriska svaret undertrycks i närvaro av en tumör, vilket bidrar till försämrad sårläkning.

Utöver de molekylära och cellulära mekanismer som är kopplade till den primära tumörutvecklingen kan försämrad sårläkning hos cancerpatienter sekundärt vara en följd av de systemiska toxiska effekterna av cancerbekämpande behandlingar, t.ex. bestrålning och kemoterapi. I de flesta studier presenteras slutligen cirka 40-80 % av cancerpatienterna som undernärda, vilket ökar deras infektionskänslighet och allmänna tendens till fördröjd sårläkning . Se därför underkapitlet “Infektion” nedan.

Infektion försämrar värdens läkningsprocess

Infektion av såret är en extrinsisk faktor som kraftigt fördröjer läkningsprocessen. Levande bakterier och bakterietoxiner – båda leder till en stark uppreglering och långvarig aktivitet av proinflammatoriska cytokiner, överdrivna inflammatoriska reaktioner och skador på den drabbade vävnaden. De rekryterade inflammatoriska cellerna och de invaderade bakterierna bidrar i sin tur till överuttryck av matrixmetalloproteaser som bryter ned ECM och tillväxtfaktorer som överbelastar sårbädden . Det är känt att vissa patologier, t.ex. diabetes mellitus, ökar risken för kroniska infektioner på grund av synergieffekter av ineffektivt immunförsvar å ena sidan och systemisk syrebrist å andra sidan – båda ökar dramatiskt infektionsrisken.

Patogena bakterier som koloniserar kroniska sår bildar ofta biofilmer som består av aggregerade bakterier som är inbäddade i en extracellulär polysackaridmatris som de själva har utsöndrat. Dessa biofilmer ger värdbakterierna en mycket skyddande miljö som gör dem mer motståndskraftiga mot alla antibiotikabehandlingar. Bildandet av bakteriefilmerna i såret försämrar viktiga läkningsprocesser, t.ex. det inflammatoriska immunsvaret, bildandet av granulationsvävnad och reepitelisering av den skadade vävnaden hos värden.