Jerry Hartfield är producent för Grave Encounters, ett reality-tv-program som leds av spökjägaren Lance Preston. Hartfield förklarar att programmet ställdes in efter fem avsnitt efter att besättningen försvann, och presenterar råa scener från återvunnet material från det sjätte och sista avsnittet. Grave Encounters besättning består av Lance, den ockulta specialisten Sasha Parker, övervakningsoperatören Matt White, kameramannen T.C. Gibson och det falska mediet Houston Grey. Besättningen bjuds in för att undersöka det övergivna psykiatriska sjukhuset Collingwood, där oförklarliga fenomen har rapporterats i åratal. Sjukhusdirektören tar med besättningen på en dagstur och informerar dem om sjukhusets historia, särskilt om en läkare vid namn Arthur Friedkin, som utförde oetiska experiment och lobotomier på sjukhusets patienter innan han dödades av dem. Besättningen låser in sig på sjukhuset för natten och börjar sin undersökning genom att slå läger nära huvudentrén. Ingen paranormal aktivitet verkar inträffa under de första timmarna tills en dörr slås igen bakom T.C.. Besättningen försöker etablera kontakt med entiteterna, men incidenterna blir snart mer fientliga.
Besättningen börjar packa om för att förbereda sig för att föreståndaren ska låsa upp sjukhuset. Matt försvinner och de andra medlemmarna ägnar flera timmar åt att leta efter honom. När fängelsedirektören inte återvänder tvingar besättningen upp ytterdörrarna men upptäcker att de leder till en annan korridor, liksom till andra falska utgångar. De noterar också att det fortfarande är natt utanför byggnaden när deras klockor visar att det är långt över morgonen. De möter en flicka vars ansikte förvrängs på ett demoniskt sätt. När de flyr av rädsla stryps Houston till döds av en osynlig kraft. Besättningen upptäcker att de har försetts med sjukhusarmband med deras namn. De hittar Matt, som bär en sjukhusrock och som nu är galen; han mumlar nonsens och förklarar att det enda sättet att fly är att bli “botad” av sjukhusets invånare.
T.C. dras in i ett blodfyllt badkar och försvinner medan Matt kastar sig ner i ett hissschakt. Lance och Sasha attackeras av en demon och går in i tunnlarna på jakt efter en utgång. Sasha blir sjuk och blir bortförd av en dimma. Den skräckslagna och instabila Lance vandrar ensam i tunnlarna och livnär sig på levande råttor för att överleva. Han hittar en dörr som leder in till Friedkins operationssal, som innehåller bevis på sataniska ritualer och svart magi. Han ser uppenbarelser av Friedkin och flera sjuksköterskor som släpar den skrikande Lance till ett operationsbord. Kameran klipps av i några ögonblick innan den slås på igen av en lobotomerad Lance, som proklamerar att han är botad och får gå.