Tabell I.

TSH	Fritt T4	Antithyreoidantikroppar
Förhöjd, i kombination med minskat fritt T4diagnostisk för primär hypotyreos	Förminskad, i kombination med ökat TSH diagnostisk för primär hypotyreos	Förekomst, tyder på autoimmun sköldkörtelsjukdom men inte alltid närvarande; TPOAb och TgAb används ofta i kombination

Är det några faktorer som kan påverka laboratorieresultaten? I synnerhet, tar din patient några mediciner – receptfria läkemedel eller växtbaserade läkemedel – som kan påverka laboratorieresultaten?

Interferenser kan fördunkla diagnosen av Hashimotos sjukdom eller försvåra övervakningen av effektiviteten av sköldkörtelersättningsbehandling.

De flesta sköldkörteltester utförs antingen med hjälp av immunoassay, där märkta och omärkta ligander konkurrerar om ett begränsat antal antikroppsplatser, eller immunometriska tester, där en antikropp är bunden till en fast yta i stället för en antikropp. Korsreaktivitet av autoantikroppar eller heterofila antikroppar kan påverka den diagnostiska noggrannheten hos konkurrerande bindningsbaserade tester.

Tecknet heterofila antikroppar tillämpas ofta löst på relativt svaga antikroppar med flera aktivitetsställen, så kallade autoantikroppar, som ses vid autoimmuna sjukdomar; brett reaktiva antikroppar som induceras av infektioner eller exponering för terapi som innehåller monoklonala musantikroppar (HAMA); eller humana anti-antikroppar mot djur som produceras mot väldefinierade, specifika antigener efter exponering för terapeutiska medel som innehåller animaliskt antigen eller genom tillfällig immunisering genom exponering för animaliska antigener.

De senare, Human Anti-Animal Antibodies (HAAA), är starka reaktorer. HAMA och HAAA påverkar immunometriska analyser mer än de påverkar enkla kompetitiva immunoassays. I immunometriska analyser kan HAMA och HAAA utgöra en brygga mellan fångst- och signalantikropparna. Auto-antikroppar och heterofila antikroppsinterferenser kan ibland upptäckas genom att helt enkelt använda en metod från en annan tillverkare som använder en något annorlunda antikropp. Tester där utspädningar är acceptabla, t.ex. totalt T4, totalt T3 eller TSH, men inte fritt T4 eller fritt T3, kan kontrolleras med avseende på linjäritet i svaret för att hjälpa till att identifiera heterofil antikroppsinterferens.

De flesta cirkulerande sköldkörtelhormoner är bundna till protein. Endast det hormon som är fritt är biologiskt aktivt. Variationer i bindningsprotein kommer att orsaka variationer i koncentrationerna av totala hormoner. I allmänhet påverkas serum TSH mindre av bindningsproblem än T3 och T4, och T4 är fastare bundet än T3. T3 och T4 cirkulerar i kroppen bundna till sköldkörtelbindande globulin (TBG), transthyretin, formellt känt som tyroxinbindande prealbumin, och serumalbumin. Fysiologiska förändringar mot ökad total hormonbindning kommer att minska det tillgängliga fria hormonet. Teoretiskt sett påverkas inte fritt T3 och fritt T4 analytiskt av bindning, men i verkligheten är alla fria metoder bindningsberoende i varierande grad.

Fenytoin, karbamazepin, aspirin och furosemid konkurrerar med sköldkörtelhormon om proteinbindningsställen och ökar därmed akut de fria hormonerna och minskar de totala hormonerna. Så småningom återupprättas en normal jämvikt där de fria nivåerna normaliseras på bekostnad av de totala nivåerna.

Heparin stimulerar lipoproteinlipas och frigör fria fettsyror som hämmar den totala T4-proteinbindningen och höjer det fria T4.

Fria fettsyror är kända för att påverka vissa metoder.

Estrogener ökar TBG, vilket ökar de totala sköldkörtelhormonerna.

Leversjukdom, androgener och nefrotiskt syndrom minskar TBG, vilket minskar de totala sköldkörtelhormonerna.

Indolättiksyra, som ackumuleras vid uremi, kan störa bindningen av sköldkörteln.

Graviditet är förknippat med lägre albuminnivåer. Därför är albuminberoende metoder inte lämpliga för att få tillgång till sköldkörtelstatus under graviditet.

TSH-nivåerna sjunker under graviditetens första trimester delvis på grund av ökningen av total T3 och T4 från ökat TBG. Totalt T3 och T4 ökar också under första trimestern av ökat humant koriongonadotropin (HCG), som strukturellt och i viss mån funktionellt liknar TSH.

Glukokortikosteroider kan sänka T3 och hämma TSH-produktionen. Denna interaktion är av särskilt intresse hos sjuka, sjukhusvårdade patienter hos vilka det förhöjda TSH vid primär hypotyreos kan vara dolt.

Propanolol har en hämmande effekt på omvandlingen av T4 till T3. Åttio procent av T3 produceras enzymatiskt i icke-hyroidisk vävnad genom 5 monodeiodering av T4.

Fritt T3 och fritt T4 är ofta metodberoende.

Metoder som använder fluorescerande taggar kan påverkas av närvaron av fluorforrelaterade terapeutiska eller diagnostiska medel.

Vilka laboratorieresultat är absolut bekräftande?

Om det råder tvivel om orsaken till en struma i samband med hypotyreos kan en fin nålsaspiration som undersöks cytologiskt bekräfta förekomsten av autoimmun tyreoidit.

Det har föreslagits att den bästa bekräftelsen av hypotyreos i allmänhet är en utvärdering av svaret på en försöksadministrering av sköldkörteltillskott hos patienter med symtom på hypotyreos.

Enbart TSH-test kanske inte kan förutsäga autoimmuna sjukdomar där TSH kan vara normalt, förhöjt eller deprimerat.

Vilka tester bör jag begära för att bekräfta min kliniska Dx? Vilka uppföljningstester kan dessutom vara användbara?

Upp till 20 % av patienterna med autoimmun hypotyreos har antikroppar mot TSH-receptorn, vilket förhindrar bindning med TSH. Antikroppar som blockerar TSH-receptorn är svåra att analysera.

Är det några faktorer som kan påverka laboratorieresultaten? I synnerhet, tar din patient några mediciner – receptfria läkemedel eller växtbaserade läkemedel – som kan påverka laboratorieresultaten?

Det är viktigt att Hashimotos sjukdom behandlas på lämpligt sätt. Om ersättningsbehandlingen är otillräcklig kommer sköldkörteln att fortsätta att förstora och kolesterolnivåerna kan öka. Sådan hyperkolesterolemi ses i allmänhet som en ökning av lipoprotein med låg densitet, vilket gör att patienten löper större risk för ateroskleros. Hypotyreos kan också leda till ett förstorat hjärta och i sällsynta fall till hjärtsvikt. Hashimotos sjukdom är också förknippad med en ökad frekvens av fosterskador om den behandlas otillräckligt. Om ersättningsbehandlingen är för stark kan symtom på hypertyreoidism utvecklas, vilket innebär en överdriven belastning på hjärtat och ökad risk för benskörhet.

Då Hashimotos sjukdom är en störning i immunsystemet har patienter med sjukdomen en statistiskt ökad risk att utveckla andra autoimmuna sjukdomar, såsom insulinberoende diabetes, reumatoid artrit, perniciös anemi, Addisons sjukdom, tidig menopaus, vitiligo, trombocytopenisk purpura eller lupus erythematosus.

En kombination av högt fritt T4 och högt TSH kan vara en indikation på terapeutisk noncompliance. Akut intag av missat levotyroxin (L-T4) strax före ett klinikbesök kommer att höja det fria T4 men misslyckas med att normalisera TSH på grund av en “fördröjningseffekt”. Fritt T4 är den kortsiktiga indikatorn, medan TSH är en långsiktig indikator. Eftersom TSH är långtidsindikatorn påverkas den inte av tidpunkten för intag av L-T4.

När man testar fritt T4 bör den dagliga dosen av L-T4 hållas inne tills efter provtagningen, eftersom fritt T4 är signifikant förhöjt över baslinjen i upp till 9 timmar efter intag av L-T4. Helst ska L-T4 tas innan man äter, vid samma tidpunkt varje dag och med minst 4 timmars mellanrum från andra mediciner. Många mediciner och även vitaminer och mineraler kan påverka L-T4-absorptionen. L-T4 bör inte tas tillsammans med järntillskott.

Patienterna bör inte byta från märke till märke av L-T4 och recepten bör inte skrivas ut generiskt, eftersom detta gör det möjligt att byta från märke till märke. Även om de angivna koncentrationerna av L-T4 kan vara desamma finns det små variationer mellan läkemedelstillverkarna när det gäller biotillgänglighet. Rekommendationerna för läkemedelsförvaring bör också följas noggrant. Läkemedlen bör förvaras på ett sätt som är skyddat från fukt, ljus och förhöjda temperaturer. Vid beställning av läkemedel är det bäst att undvika sommaren för leverans.

TSH- eller fria T4-nivåer kan vara diagnostiskt missvisande under övergångsperioder med instabil sköldkörtelfunktion. Ofta inträffar dessa övergångsperioder i den tidiga fasen av behandling av hyper- eller hypotyreos eller ändring av L-T4-dosen. Det tar 6-12 veckor för hypofysens TSH-sekretion att åter jämna ut sig med den nya sköldkörtelhormonstatusen. Liknande perioder av instabil sköldkörtelstatus kan förekomma efter en episod av tyreoidit.

TSH- eller fria T4-nivåer kan vara diagnostiskt vilseledande vid avvikelser i hypotalamus- eller hypofysfunktionen där den vanliga negativa återkopplingen inte ses och TSH kan förbli inom normalområdet.

Fritt T4 och TSH har minskad specificitet hos sjukhusvårdade patienter med icke-hyreoid sjukdom. De flesta patienter som är inlagda på sjukhus har låga serumvärden för totalt T3 och fritt T3. Dessa avvikelser ses vid både akut och kronisk icke-sköldkörtelsjukdom och tros vara felfunktion av central hämning av hypotalamiskt frisättande hormon. Riktlinjerna från National Academy of Clinical Biochemistry för testning av hospitaliserade patienter med icke-sköldkörtelsjukdom omfattar:

• Akut eller kronisk icke-sköldkörtelsjukdom har komplexa effekter på testning av sköldkörtelfunktionen. När det är möjligt bör diagnostisk testning skjutas upp tills sjukdomen har försvunnit, utom i de fall där det finns en antydan till förekomst av sköldkörteldysfunktion.

• Läkare bör vara medvetna om att vissa sköldkörteltest av naturliga skäl inte går att tolka hos svårt sjuka patienter eller hos patienter som får flera olika mediciner.

• TSH i avsaknad av dopamin- eller glukokortikoidbehandling är det mer tillförlitliga testet.

• TSH-testning hos den hospitaliserade patienten bör ha en funktionell känslighet på mindre än 0,02 mIU/L. Annars kan sjuka, hypertyreoida patienter med djupt lågt TSH inte särskiljas från patienter med mild övergående TSH-suppression orsakad av icke-hyroid sjukdom.

• En onormal fri T4 i närvaro av allvarlig somatisk sjukdom är opålitlig. Hos patienter som är inlagda på sjukhus bör onormal testning av fritt T4 ge en reflex till totalt T4. Om både fritt T4 och totalt T4 är onormala i samma riktning kan en sköldkörtelsjukdom föreligga. Diskordanta fria T4- och totala T4-avvikelser är mer sannolikt ett resultat av sjukdom, medicinering eller en testartefakt.

• Totala T4-avvikelser bör övervägas i samband med allvarlighetsgraden av patientens sjukdom. Ett lågt T4 hos patienter som inte är intensivvårdade är misstänkt för hypotyreos, eftersom låga totala T4-nivåer vid icke-hyroid sjukdom hos sjukhusvårdade patienter oftast ses vid sepsis. Om ett lågt totalt T4 inte är förknippat med ett förhöjt TSH och patienten inte är djupt sjuk, bör hypotyreos sekundärt till hypofys- eller hypotalamusbrist övervägas.

• Reverse T3 som bildas genom förlust av en jodgrupp från T4 där jodatomernas position på den aromatiska ringen är omvänd är sällan till hjälp i sjukhusmiljö, eftersom paradoxalt normala eller låga värden kan bero på nedsatt njurfunktion och låga koncentrationer av bindande protein.

Trimesterspecifika referensintervall bör användas vid graviditet.

Under graviditeten ökar östrogenerna TBG till 2-3 gånger högre nivåer än före graviditeten. Detta förskjuter bindningen så att total T3 och total T4 är ungefär 1,5 gånger högre än icke-gravida nivåer vid 16 veckors graviditet.

TSH förändras också under graviditeten. TSH minskar under den första trimestern på grund av HCG:s sköldkörtelstimulerande aktivitet. Minskningen av TSH är förknippad med en blygsam ökning av fritt T4 på grund av det ökade TBG. I ungefär 2 % av graviditeterna leder ökningen av fritt T4 till ett tillstånd som kallas gestationell transient tyrotoxikos. Detta tillstånd kan vara förknippat med hyperemesis.

Under andra och tredje trimestern sjunker nivåerna av fria hormoner med 20-40 % under referensintervallet.

Gravida patienter som får L-T4-substitution kan behöva en ökad dos för att bibehålla ett normalt TSH och fritt T4.

TSH har en mycket kort halveringstid på 60 minuter och utsätts för cirkadisk och dygnsvariation som når sin topp på natten och sin nadir mellan kl. 10 och 16. T4 har en mycket längre halveringstid på 7 dagar.

Det bör noteras att det sker en kontinuerlig minskning av förhållandet TSH/fritt T4 från mitten av dräktigheten till slutet av puberteten. I vuxen ålder ökar TSH hos äldre personer. Åldersrelaterade referensområden, eller åtminstone kvotjusterade referensområden, bör användas för dessa analyter.

För att en förändring i analysvärdet ska ha klinisk betydelse bör skillnaden ta hänsyn till analytiska och biologiska variabiliteter. Storleken på skillnaden i analysvärden för sköldkörteln som återspeglar klinisk betydelse vid övervakning av en patients svar på behandling är:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• fri T4 6 pmol/L ( 0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• fri T3 1,5 pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L