Introduktion: Våra gener gör oss till människor
Från DNA
till gen
till protein
Hur genuttrycket regleras
Variationer i den genetiska koden
Genernas roll i neurologiska sjukdomar
Gener i arbete för bättre behandlingar och botemedel
Var kan jag få mer information?
PDF-broschyr (pdf, 1 628 kb)
Introduktion: Våra gener gör oss till människor
Generna gör mer än bara bestämmer vår ögonfärg eller om vi är långa eller korta. Generna står i centrum för allt som gör oss till människor.
Generna är ansvariga för att producera de proteiner som styr allt i våra kroppar. Vissa proteiner är synliga, till exempel de som utgör vårt hår och vår hud. Andra arbetar utom synhåll och samordnar våra grundläggande biologiska funktioner.
För det mesta innehåller varje cell i vår kropp exakt samma gener, men inuti enskilda celler är vissa gener aktiva medan andra inte är det. När generna är aktiva kan de producera proteiner. Denna process kallas för genuttryck. När generna är inaktiva är de tysta eller otillgängliga för proteinproduktion.
Minst en tredjedel av de cirka 20 000 olika gener som ingår i människans arvsmassa är aktiva (uttryckta) främst i hjärnan. Detta är den högsta andelen gener som uttrycks i någon del av kroppen. Dessa gener påverkar hjärnans utveckling och funktion och styr i slutändan hur vi rör oss, tänker, känner och beter oss. I kombination med effekterna av vår miljö kan förändringar i dessa gener också avgöra om vi löper risk att drabbas av en viss sjukdom och om vi gör det, vilket förlopp den kan följa.
Denna broschyr är en introduktion till gener, hur de fungerar i hjärnan och hur genomforskning bidrar till att leda till nya behandlingar av neurologiska sjukdomar.
top
Från DNA
För att förstå hur generna fungerar i hjärnan måste vi förstå hur generna tillverkar proteiner. Detta börjar med DNA (deoxyribonukleinsyra).
DNA är en lång molekyl som är förpackad i strukturer som kallas kromosomer. Människor har 23 par kromosomer, inklusive ett enda par könskromosomer (XX hos kvinnor och XY hos män). Inom varje par kommer en kromosom från en individs mor och den andra från fadern. Med andra ord ärver vi hälften av vårt DNA från var och en av våra föräldrar.
DNA består av två strängar som lindas ihop till en dubbelspiral. Inom varje sträng används kemikalier som kallas nukleotider som en kod för att skapa proteiner. DNA innehåller endast fyra nukleotider – adenin (A), tymin (T), cytosin (C) och guanin (G) – men detta enkla genetiska alfabet är utgångspunkten för att skapa alla proteiner i människokroppen, uppskattningsvis så många som en miljon.
top
Till gen
En gen är en bit DNA som innehåller instruktionerna för att tillverka eller reglera ett specifikt protein.
Gener som tillverkar proteiner kallas proteinkodande gener. För att göra ett protein kopierar först en molekyl som är nära besläktad med DNA och som kallas ribonukleinsyra (RNA) koden inom DNA. Därefter skannar det proteintillverkande maskineriet i cellen av RNA och läser av nukleotiderna i grupper av tre. Dessa tripletter kodar för 20 olika aminosyror, som är byggstenarna för proteiner. Det största kända mänskliga proteinet är ett muskelprotein som kallas titin och som består av cirka 27 000 aminosyror.
Vissa gener kodar för små bitar av RNA som inte används för att tillverka proteiner, utan i stället används för att tala om för proteinerna vad de ska göra och vart de ska gå. Dessa kallas icke-kodande gener eller RNA-gener. Det finns många fler RNA-gener än proteinkodande gener.
top
Till protein
Proteiner bildar det inre maskineriet i hjärncellerna och bindväven mellan hjärncellerna. De styr också de kemiska reaktioner som gör att hjärncellerna kan kommunicera med varandra.
Vissa gener tillverkar proteiner som är viktiga för den tidiga utvecklingen och tillväxten av spädbarnshjärnan. ASPM-genen tillverkar till exempel ett protein som behövs för att producera nya nervceller (eller neuroner) i hjärnan under utveckling. Förändringar i denna gen kan orsaka mikrocefali, ett tillstånd där hjärnan inte växer till sin normala storlek.
Vissa gener tillverkar proteiner som i sin tur tillverkar neurotransmittorer, som är kemikalier som överför information från en neuron till nästa. Andra proteiner är viktiga för att upprätta fysiska förbindelser som kopplar samman olika neuroner i nätverk.
Syssels andra gener tillverkar proteiner som fungerar som hushållare i hjärnan och håller neuronerna och deras nätverk i gott skick.
SOD1-genen tillverkar till exempel ett protein som bekämpar DNA-skador i neuronerna. Förändringar i denna gen är en av orsakerna till sjukdomen amyotrofisk lateralskleros (ALS), där en progressiv förlust av muskelkontrollerande neuroner leder till förlamning och död. SOD1-genen tros innehålla viktiga ledtrådar om varför neuroner dör i den vanliga “sporadiska” formen av ALS, som inte har någon känd orsak.
top
Hur genuttrycket regleras
Vi vet vilket protein en gen kommer att bilda genom att titta på koden, som också kallas dess DNA-sekvens. Vad vi inte kan förutsäga är hur mycket protein som kommer att tillverkas, när det kommer att tillverkas eller vilken cell som kommer att göra det.
Varje cell aktiverar bara en bråkdel av sina gener, medan den tystar resten. Exempelvis kan gener som uttrycks i hjärnceller vara tystade i leverceller eller hjärtceller. Vissa gener aktiveras endast under de första månaderna av människans utveckling och tystas sedan senare.
Vad bestämmer dessa unika mönster av genuttryck? Precis som människor har celler en unik härstamning, och de tenderar att ärva egenskaper från sina föräldrar. Så en cells ursprung påverkar vilka gener den aktiverar för att tillverka proteiner. Cellens miljö – dess exponering för omgivande celler och för hormoner och andra signaler – bidrar också till att avgöra vilka proteiner som cellen tillverkar. Dessa signaler från en cells förflutna och från dess miljö verkar genom många reglerande faktorer inne i cellen, varav några beskrivs i följande avsnitt.
DNA-bindande proteiner
Omkring 10 procent av generna i det mänskliga genomet kodar för DNA-bindande proteiner. Vissa av dessa proteiner känner igen och fäster sig vid specifika bitar av DNA för att aktivera genuttrycket. En annan typ av DNA-bindande protein, som kallas histon, fungerar som en spole som kan hålla DNA i snäva rullar och därmed undertrycka genuttrycket.
sRNA
Spridda över hela genomet finns många typer av små RNA (sRNA) som aktivt reglerar genuttrycket. På grund av sin korta längd kan de rikta in sig på, matcha och inaktivera små bitar av den genetiska koden.
Epigenetiska faktorer
Ordet epigenetik kommer från det grekiska ordet epi, som betyder ovanför eller bredvid. I vid bemärkelse avser epigenetik långvariga förändringar i genuttrycket utan några förändringar i den genetiska koden. Epigenetiska faktorer omfattar kemiska märken eller taggar på DNA eller på histoner som kan påverka genuttrycket.
top
Variationer i den genetiska koden
En genetisk variation är en permanent förändring i den DNA-sekvens som utgör en gen. De flesta variationer är ofarliga eller har ingen effekt alls. Andra variationer kan dock ha skadliga effekter som leder till sjukdom. Ytterligare andra kan vara fördelaktiga på lång sikt och hjälpa en art att anpassa sig till förändringar.
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
SNPs är variationer som innebär en förändring i endast en nukleotid. Man uppskattar att det mänskliga genomet innehåller mer än 10 miljoner olika SNP:er. Eftersom SNPs är så små förändringar inom DNA har de flesta av dem ingen effekt på genuttrycket. Vissa SNPs är dock ansvariga för att ge oss unika egenskaper, t.ex. vår hår- och ögonfärg. Andra SNPs kan ha subtila effekter på vår risk att utveckla vanliga sjukdomar, som hjärtsjukdomar, diabetes eller stroke.
Copy Number Variation (CNV)
Minst 10 procent av människans arvsmassa består av CNVs, som är stora bitar av DNA som raderas, kopieras, vänds om eller på annat sätt omorganiseras i kombinationer som kan vara unika för varje individ. Dessa delar av DNA omfattar ofta proteinkodande gener. Detta innebär att CNV:er sannolikt ändrar hur en gen tillverkar sitt protein.
Då gener vanligtvis förekommer i två kopior, en som ärvs från varje förälder, kan en CNV som involverar en enda saknad gen sänka produktionen av ett protein till en nivå som understiger den mängd som behövs.
Det kan också vara skadligt att ha för många kopior av en gen. Även om de flesta fall av Parkinsons sjukdom är sporadiska (utan känd orsak) har vissa fall kopplats till att man har två eller fler kopior av SNCA-genen, som kodar för ett protein som kallas alfa-synuklein. Överskottet av alfa-synuklein ansamlas i klumpar inuti hjärncellerna och verkar störa cellernas maskineri. Av oklara skäl är liknande klumpar förknippade med sporadisk Parkinsons sjukdom.
Enstaka genmutation
Vissa genetiska variationer är små och påverkar endast en enda gen. Dessa enstaka genmutationer kan dock få stora konsekvenser eftersom de påverkar en gens instruktioner för att tillverka ett protein. Enstaka genmutationer är ansvariga för många sällsynta ärftliga neurologiska sjukdomar.
Till exempel är Huntingtons sjukdom resultatet av vad som kallas en expanderad “triplettupprepning” i huntingtingenen. Normala gener har ofta triplet repeats, där samma triplet aminosyrakod förekommer flera gånger likt en stotning. Dessa upprepningar är vanligtvis ofarliga.
I huntingtingingenen är triplettupprepningar på 20 till 30 gånger normala. Men hos personer med Huntingtons sjukdom når antalet upprepningar upp till 40 eller fler. Mutationen skapar ett onormalt format protein som är giftigt för nervceller. När cellerna börjar dö uppträder symptomen på Huntingtons sjukdom – okontrollerbara vridande rörelser i ben och armar, förlust av muskelkoordination och förändringar i personlighet och tänkande.
top
Genernas roll i neurologiska sjukdomar
De flesta av de enskilda genmutationer som orsakar sällsynta neurologiska sjukdomar som Huntingtons sjukdom har identifierats. Däremot finns det fortfarande mycket att lära om den roll som genetiska variationer spelar för vanliga neurologiska sjukdomar och tillstånd, som Alzheimers sjukdom och stroke. Några saker är dock klara. För det första är det för de flesta människor ett komplext samspel mellan gener och miljö som påverkar risken att utveckla dessa sjukdomar. För det andra, när specifika genetiska variationer, t.ex. SNP, är kända för att påverka sjukdomsrisken, är effekten av en enskild variation vanligtvis mycket liten. Med andra ord har de flesta människor som drabbas av stroke eller Alzheimers sjukdom upplevt en olycklig kombination av många “träffar” i arvsmassan och i miljön. Slutligen, utöver förändringar i DNA-sekvensen kan förändringar i genregleringen – till exempel genom sRNA och epigenetiska faktorer – spela en nyckelroll vid sjukdom.
Vetenskapsmän söker efter samband mellan gener och sjukdomsrisk genom att utföra två typer av studier. I en genomövergripande associationsstudie (GWA) söker forskare efter SNP:er eller andra förändringar i DNA-sekvensen och jämför genomet hos personer (människor, försöksdjur eller celler) som har en sjukdom och personer som inte har sjukdomen. I en annan typ av studie som kallas genuttrycksprofilering letar forskarna efter förändringar i genuttryck och reglering som är förknippade med en sjukdom.
Båda typerna av studier använder ofta en anordning som kallas DNA-mikroarray, vilket är ett litet chip, ibland kallat genchip, som är belagt med rad efter rad av DNA-fragment. Fragmenten fungerar som prober för DNA (i en GWA-studie) eller RNA (i en genuttrycksprofilering) som isolerats från ett blod- eller vävnadsprov.
I allt högre grad utför forskarna dessa studier genom direkt sekvensering, vilket innebär att man läser DNA- eller RNA-sekvenser nukleotid för nukleotid. Sekvensering var tidigare ett tidskrävande och dyrt förfarande, men en ny uppsättning tekniker som kallas nästa generations sekvensering har dykt upp som ett effektivt och kostnadseffektivt sätt att få en detaljerad avläsning av genomet.
top
Genes At Work For Better Treatments And Cures
Läkare kan förskriva DNA-baserade tester för att leta efter de mutationer som orsakar sjukdomar som orsakas av mutationer i en enda gen, t.ex. Duchennes muskeldystrofi, neurofibromatos typ 1 och Huntingtons sjukdom. Genetiska tester används ofta för att bekräfta sjukdomsdiagnosen hos personer som redan har symtom, men de kan också användas för att fastställa förekomsten av en mutation hos personer som löper risk att drabbas av sjukdomen men som ännu inte har utvecklat några symtom.
I laboratoriet leder GWA-studier och studier av genuttrycksprofiler till insikter om nya möjligheter till förebyggande, diagnos och behandling av sjukdomar. När forskarna identifierar en gen eller en genregleringsväg som är förknippad med en sjukdom, avslöjar de potentiella nya mål för terapi.
Förståelsen av sambanden mellan gener och komplexa sjukdomar förväntas också spela en viktig roll i den individanpassade medicinen. En dag kan mikroarraybaserad genomskanning bli ett rutinmässigt sätt att uppskatta en persons genetiska risk för att utveckla sjukdomar som stroke, Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och viss hjärncancer. Forskarna hoppas också kunna utveckla skräddarsydda läkemedelscocktails som är anpassade till en persons unika genetiska profil. Forskarna tror att dessa skräddarsydda läkemedel kommer att vara mycket mindre benägna än nuvarande läkemedel att orsaka biverkningar.
RNA-interferens (RNAi) är en teknik som utnyttjar små RNA:s förmåga att ändra genuttrycket. I framtiden skulle RNAi kunna användas terapeutiskt för att ge kraft åt en gen som har blivit onormalt tystad, eller för att stänga av en gen som är överaktiv. Det finns fortfarande många tekniska hinder att övervinna innan denna typ av behandlingar blir verklighet. Forskarna vet till exempel ännu inte hur man bäst levererar dessa molekyler till nervsystemet.
Detta är bara några av de sätt på vilka forskarna använder nyvunna kunskaper om genuttryck för att göra livet bättre för människor med neurologiska sjukdomar.
top
Var kan jag få mer information?
För information om andra neurologiska sjukdomar eller forskningsprogram som finansieras av National Institute of Neurological Disorders and Stroke, kontakta institutets Brain Resources and Information Network (BRAIN) på:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov
top
Förberedd av:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
Juli 2010
NINDS hälsorelaterat material tillhandahålls endast i informationssyfte och representerar inte nödvändigtvis ett godkännande av eller en officiell ståndpunkt från National Institute of Neurological Disorders and Stroke eller något annat federalt organ. Råd om behandling eller vård av en enskild patient bör erhållas genom konsultation med en läkare som har undersökt patienten eller är bekant med patientens sjukdomshistoria.
Alla NINDS-utformade uppgifter är offentligrättsliga och får fritt kopieras. Det uppskattas att NINDS eller NIH nämns.