Abstract

Nyliga bevis från stora kohortstudier tyder på att det finns en högre cancerincidens hos personer med typ 2-diabetes (DM2). Hittills är dock de potentiella orsakerna till detta samband fortfarande oklara. Hyperglykemi, den viktigaste egenskapen av diabetes, kan vara ansvarig för överskottstillförseln av glukos till dessa glukoshungriga celler, och den bidrar till apoptosresistens, onkogenes och tumörcellers resistens mot kemoterapi. Med tanke på sambanden mellan diabetes och maligniteter får man inte försumma effekten av hyperglykemi på cancerutvecklingen hos cancerpatienter med onormalt blodglukos. I den här artikeln beskriver vi den roll som hyperglykemi spelar i cancerutveckling och behandling och illustrerar att hyperglykemi kan bidra till en mer malign fenotyp hos cancerceller och leda till läkemedelsresistens. Därför kan kontroll av hyperglykemi ha viktiga terapeutiska konsekvenser för cancerpatienter.

1. Introduktion

Hyperglykemi, eller högt blodglukos, är ett tillstånd där en överdriven mängd glukos cirkulerar i blodet som utvecklas när kroppen har för lite insulin eller när kroppen inte kan använda insulin på rätt sätt. Ett antal medicinska tillstånd kan orsaka hyperglykemi, bland annat diabetes mellitus (DM) , fetma , bukspottkörtelinflammation , kronisk stress och cancer. Intressant nog tyder de befintliga epidemiologiska bevisen på att alla dessa hyperglykemi-relaterade tillstånd sannolikt är förknippade med tumörigenesering eller tumörutveckling . Numera fokuserar forskarna främst på hyperglykemins effekter på ögon, njurar, nerver och hjärta, och lite uppmärksamhet har ägnats åt hyperglykemins roll i cancer. Med tanke på prevalensen av hyperglykemi-relaterade tillstånd som finns hos cancerpatienter bör förhållandet mellan hyperglykemi och cancer väcka tillräcklig uppmärksamhet.

DM är det vanligaste medicinska tillståndet som orsakar hyperglykemi. Hos DM-patienter stiger blodglukosnivåerna antingen på grund av att det finns en otillräcklig mängd insulin i kroppen eller att kroppen inte kan använda insulin på ett bra sätt. Diabetes mellitus har en nuvarande prevalens på 347 miljoner människor i världen, och denna siffra kommer att fortsätta att öka . Epidemiologiska bevis tidigare tyder på att personer med diabetes löper betydligt högre risk att drabbas av många typer av cancer . Det har erkänts att diabetes spelar en avgörande roll för utvecklingen av maligniteter i fasta organ, inklusive cancer i lever, bukspottkörtel, kolorektal, bröst, endometrie och urinblåsa. Bland dessa cancerformer visar levercancer och bukspottkörtelcancer (PC) det starkaste sambandet med DM2. En nyligen genomförd metaanalys av 23 artiklar visade på en 41-procentig ökning av cancerdödligheten i samband med endometrie-, bröst- och kolorektalcancer hos patienter med befintlig diabetes jämfört med normoglykemiska individer . Många studier har således gett samstämmiga bevis för att diabetes är förenat med en ökad risk för cancer. Däremot förekommer diabetes oftare hos patienter med cancer än i den allmänna befolkningen; därför kan nytillkommen diabetes vara en tidig indikator på subklinisk cancer.

Efter hyperglykemi, som först rapporterades hos cancerpatienter 1885, konstaterades det att tumörvävnader upprätthåller en högre grad av glukosutnyttjande än vad som sker i normala vävnader av Warburg et al. på 1920-talet . Patienter med olika typer av cancer har undersökts i många kliniska studier för att hitta bevis för avvikelser i kolhydratmetabolismen. De kliniska bevisen visade på ett positivt samband mellan neoplasi och samtidiga avvikelser i glukosmetabolismen. Dessutom har flera grupper beskrivit specifika cellulära mekanismer i samband med glukosupptag i maligna vävnader . De flesta maligna vävnader har ett ökat upptag av fludeoxyglukos (18F) (18F-FDG) i samband med ökad glykolys och glukostransport. Den ökning av 18F-FDG-upptaget som noterats i malign vävnad hänger på ett komplext sätt samman med den maligna vävnadens proliferativa aktivitet och antalet livskraftiga tumörceller .

Ett ökande antal bevis tyder på att det finns ett nära samband mellan diabetes och olika maligniteter; de potentiella biologiska kopplingarna mellan de två sjukdomarna är dock ofullständigt förstådda. Med tanke på att hyperglykemi är den viktigaste biologiska egenskapen hos DM och cancer som består av glukoshungriga celler, är det inte svårt att föreställa sig att hyperglykemi kan spela en viktig roll under cancerutveckling hos cancerpatienter med DM. Här granskar vi de tillgängliga bevisen för sambandet mellan hyperglykemi och olika biologiska egenskaper hos cancer. Det verkar som om hyperglykemi kan bidra till en mer malign fenotyp hos cancerceller, inklusive proliferation, apoptoshämning, metastasering, perineural invasion, kemoterapiresistens och intolerans mot kemoterapi (figur 1).

Figur 1

Hyperglykemi bidrar till maligna cancercellsfenotyper. Det finns allt fler bevis som tyder på att det finns en koppling mellan cancer och diabetes mellitus. Oavsett andra gemensamma metaboliska faktorer kan hyperglykemi, det mest typiska kännetecknet för diabetes, vara en orsak till att förklara förekomsten av cancer hos patienter med diabetes mellitus. Forskning visar att hyperglykemi kan bidra till en ökad proliferationsförmåga, apoptoshämning, metastasering, perineural invasion, kemoterapiresistens och intolerans mot kemoterapi

2. Hyperglykemi och proliferation av cancerceller

Glukos krävs specifikt för att tillgodose de metabola kraven från cancerceller med snabb proliferation. Det har varit känt att glukos är en primär drivkraft för tumörcellernas tillväxt i mer än två decennier . Hyperglykemins främjande roll för cancerproliferation är inte svår att förstå.

Hyperglykemi åtföljs ofta av hyperinsulinemi hos personer med DM2. Proliferationsanalyser visade att höga nivåer av glukos (11 mM) och insulin (100 ng/mL) främjade proliferationen av tumörcelllinjerna HT29 (humant koloncancer), SW480 (humant kolorektalcancer), MCF-7 (humant bröstadenokarcinom), MDA MB468 (humant bröstadenokarcinom), PC3 (humant prostatacancer) och T24 (humant blåsarcancer) . Dessutom hade tillägg av oral glukos, insulininjektioner eller båda en främjande effekt på tillväxten av brösttumörer hos råttor . Nya studier visar att insulin främjar cancerutveckling genom att öka cancercellernas metaboliska kapacitet . Eftersom högt glukos och högt insulin kan inducera cancercellproliferation genom olika mekanismer, skulle det vara fördelaktigt att kontrollera blodglukosnivåerna och insulinnivåerna på lämplig nivå hos cancerpatienter med DM.

Under hyperglykemiska förhållanden har man i studier funnit inte bara ett ökat uttryck av kollagenreceptorn, utan också ett integrinbundet kinas och andra kinaser som reglerar många cellprocesser, inklusive tillväxt och proliferation . Det finns vissa bevis för att diabetes skulle kunna främja PC-cellproliferation. Chu et al. undersökte journalerna över resecerade PC-patienter och fann att befintlig diabetes är förknippad med minskad överlevnad hos patienter som genomgått resektion för PC. Dessutom kan PC med nytillkommen diabetes uppvisa ökad tumörstorlek och minskad överlevnad efter resektion . När hamster H2T pankreascarcinomceller implanterades i kindpåsarna på syriska hamstrar var tumörstorlek, vikt och totalt DNA-innehåll betydligt större hos djur med diabetes, vilket visar att diabetes tycks främja tillväxten av PC-celler i hamstern .

En ökad produktion av reaktiva syrearter (ROS) från mitokondrier är den främsta orsaken till hyperglykemiska komplikationer (figur 2). Hos diabetiker leder hyperglykemi i mottagliga celler till överproduktion av superoxid från mitokondriernas elektrontransportkedja . Förhöjda ROS-nivåer kan leda till cellulära DNA-mutationer och kan därför spela en viktig roll för initiering och utveckling av cancerogenes i flera steg. Ännu viktigare är att genereringen av ROS krävdes för K-Ras-inducerad förankringsoberoende tillväxt genom reglering av ERK MAPK-signalvägen .

Figur 2

Mekanism för högglukosinducerade cellulära händelser i cancerceller. Hög glukoshalt (hyperglykemi) genererar cellulära ROS huvudsakligen genom mitokondriell metabolism; förhöjda ROS aktiverar MAPK-kaskaden, som orsakar cellulära händelser genom att inducera transkription av relaterade gener. Dessutom kan hög glukos ge upphov till aktivering av proteinkinas C (PKC) genom direkta och indirekta vägar. Det spekuleras också att hög glukoshalt kan inducera EGF-transkription och EGFR-transaktivering, vilket bidrar till olika biologiska beteenden hos cancerceller. Hög glukos-medierad GDNF-uppreglering kan också involvera i olika cellulära händelser genom GDNF/RET-kaskaden.

Hyperglykemi aktiverar också specifikt polyolmetabolismen med en efterföljande minskning av Na+/K+-ATPase-aktiviteten i bukspottkörtelns duktepitelceller . Dessutom fann Tingstedt et al. att regenerating gene (REG) I-alpha-proteinet företrädesvis uttrycktes i cancervävnader och celler från PC-patienter med diabetes, och överuttryck av detta protein resulterade i accelererad cellproliferation och följaktligen tumörtillväxt in vitro och in vivo . Dessutom kan glukoskoncentrationen vara en viktig faktor för bröstcancercellproliferation, och prevalensen av bröstcancer är hög hos diabetespatienter. Glukosens effekter på bröstcancercellproliferation utvärderades genom att undersöka cellfördubblingstiden, DNA-syntesen, nivån av cellcykelrelaterade proteiner, proteinkinas C (PKC)-isoenzymuttrycket och subtyperna av peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) bestämdes efter glukosexponering vid normala (5,5 mM) och höga (25 mM) koncentrationer i MCF-7 humana bröstcancerceller. I MCF-7-celler stimulerade hög glukos cellproliferation, vilket visades genom en ökning av DNA-syntesen och uttrycket av cdk2 och cyklin D1. Proteinnivåerna PKC-α, PPARγ och PPARα uppreglerades efter hög glukosbehandling i läkemedelskänsliga MCF-7-celler. Dessa resultat tyder på att hyperglykemi ökar bröstcancercellernas proliferation genom accelererad cellcykelprogression med uppreglering av cdk2 och cyklin D1 . Dessutom undersökte vår grupp cellproliferationseffekterna av glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) och dess tyrosinkinasreceptor RET-uttryck i BxPC-3- och MIA PaCa-2-celler med exponering för olika glukoskoncentrationer . Proliferationen av både BxPC-3- och MIA PaCa-2-cellinjerna påverkades av glukos på ett koncentrationsberoende sätt. Ett tydligt uttryck av GDNF och RET kunde påvisas i båda cellinjerna. Glukoskoncentrationen kunde förändra uttrycket av GDNF och RET på ett koncentrationsberoende sätt, vilket motsvarade en förändring av cellproliferationen. Uppregleringen av GDNF och RET:s ligand-receptorinteraktion kan delta i glukosinducerad cancerutveckling (figur 2). Dessutom visade vi att den proliferativa förmågan hos BxPC-3- och Panc-1-celler uppreglerades av hög glukos på ett koncentrationsberoende sätt. Vidare upptäcktes den främjande effekten av höga glukosnivåer på EGF-transkription och -utsöndring men inte dess receptorer i dessa PC-cellinjer med hjälp av en EGF-neutraliserande antikropp och RT-PCR. Dessutom induceras EGFR-transaktivering av höga glukosnivåer på ett koncentrations- och tidsberoende sätt i PC-celler i närvaro av en EGF-neutraliserande antikropp. Dessa resultat tyder på att höga glukosnivåer främjar PC-cellproliferation via induktion av EGF-uttryck och transaktivering av EGFR .

3. Hyperglykemi och cancercellsapoptos

Apoptos, en genetiskt reglerad process som är viktig för att upprätthålla individuell homeostas, är utom kontroll i cancer. Resistens mot apoptos är ett av de utmärkande kännetecknen för cancerceller . Högt glukostillstånd är lätt att framkalla apoptos i normala celler . Glukosmetabolism skyddar dock cancerceller från cytokrom C-medierad apoptos .

Nyligen genomförda in vitro-studier tyder på att en viktig mekanism för förbättrad glukosmetabolism i karcinomceller innefattar överuttryck av transmembrana glukostransportörer . Förändringar i glukosmetabolismen har också konstaterats i många tumörer, vilket orsakar en ökad produktion av laktat . Förhöjt laktat i cancerceller tyder på en övergång i glukosmetabolismen från aerobt till anaerobt utnyttjande av glukos, vilket först beskrevs av Warburg (1956). Modern molekylärbiologi har lett till en renässans för Warburg-effekten . En permanent ökning av det anaeroba glukosutnyttjandet i primära tumörer är ett kännetecken för mer aggressiva tumörceller . Minskad mitokondriell respiration och en ökad omvandling av glukos till laktat i kombination med ökad laktatutsöndring är förknippade med försurning av en tumör och dess omgivning . Detta tillstånd blir en fördel för tumörceller som är motståndskraftiga mot acidos genom ökad aktivitet hos H+-transportörer (t.ex. Na+/H+-växlare) . I icke-maligna vävnader är dock en sur mikromiljö normalt giftig för däggdjursceller, vilket vanligtvis resulterar i apoptos genom aktivering av caspaser .

Metformin, ett oralt antidiabetiskt läkemedel i biguanidklassen, är det förstahandsvalet för behandling av DM2. De apoptosfrämjande effekterna av metformin på olika cancerformer (t.ex. äggstockscancer, bröstcancer och lungcancer) genom ökning av apoptotiska gener har tidigare påvisats . Metformininducerad cancercellsapoptos förhindrades dock under högglukosförhållanden i en karcinogeninducerad gnagarmodell av brösttumorigenesering . Dessa data tyder på att hyperglykemi kan skydda cancerceller från apoptosprocessen och att misslyckande med att upprätthålla glukoshomeostasen därmed kan främja en mer aggressiv cancerfenotyp.

4. Hyperglykemi och metastasering av cancerceller

Metastasering, som anses vara ett viktigt steg i cancerutvecklingen, utgör det största problemet för cancerbehandling och är den främsta orsaken till cancerrelaterade dödsfall. Epidemiologiska studier visade att fjärrmetastasering är ansvarig för nästan 90 % av dödsfallen till följd av cancer .

Sedan metastasering har undersökts har modeller och koncept om hur den metastatiska sjukdomsprocessen fungerar föreslagits . Dessa inkluderar en “frö och jord”-hypotes där en population av tumörceller betraktas som frön som kräver en lämplig organmikromiljö, kallad “jord”, för att överleva utanför den primära tumören och växa som metastaser . På den primära tumörplatsen omvandlas de omskapade cancercellerna till en invasiv fenotyp för att penetrera tumörstroma och komma in i blodcirkulationen eller lymfsystemet via intravasering. I sekundära lesioner måste sedan en bekväm premetastatisk nisch etableras för de resande “fröna” som bildar makrometastaser.

Nyligen genomförda studier visade att hyperglykemi är förknippat med metastasering och kan bidra till att återskapa cancerceller i primära lesioner. En epidemiologisk studie visade att hos cancerpatienter med DM2 eller hyperglykemi är andelen tumöråterfall, metastasering eller dödlig utgång högre än hos patienter utan metabolisk sjukdom . Metformin, det mest använda antidiabetiska läkemedlet, hämmar dessutom cellmigration och invasion genom att dämpa cancerstamcellsfunktionen (CSC) genom att avreglera miRNA:er, inklusive let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b och miR-200c, som vanligen går förlorade i PC . Dessutom reglerar metforminbehandling även fenotypen hos CD44+/CD24- bröstcancerstamceller genom att minska uttrycket av viktiga EMT-faktorer, inklusive transkriptionsfaktorerna ZEB, Twist och Slug och cytokinet TGF-beta .

Vairaktaris et al. undersökte den molekylära grunden för sambandet mellan muncancer och diabetes (typ I) i en råttmodell som inducerades genom en enda intraperitoneal injektion av streptozotocin löst i en saltvattenbuffert . Denna grupp observerade att även om uttryck av E26 transformationsspecifik-1 (ets-1) observerades hos diabetiska och normala råttor, var uttrycket högre hos diabetiska än normala råttor i olika cancerstadier. Det är allmänt känt att ets-1 kodar för en transkriptionsfaktor som är involverad i transkriptionsregleringen av flera gener som är involverade i tumörinvasion och metastasering, t.ex. kollagenas I, stromelysin och urokinas plasminogenaktivator . Ets-1 har involverats i humant oralt skivepitelcellscancer (OSCC), och ets-1-nivåerna tycks korrelera väl med graden av invasivitet och metastasering .

Under de senaste åren har den epitelial-mesenkymala övergången (EMT) fått tillräcklig uppmärksamhet i metastasering. Cancerceller som genomgår EMT får invasiva egenskaper och tar sig in i den omgivande vävnaden, vilket leder till skapandet av en lämplig mikromiljö för cancerproliferation och metastasering . I allt fler data och studier har man undersökt förhållandet mellan EMT och hyperglykemi, främst med fokus på diabetisk njurskada , diabetisk kärlsjukdom och peritonealdialys . Tyvärr har liten uppmärksamhet ägnats åt hyperglykemins roll när det gäller att framkalla cancercellernas EMT-fenotyp. Våra resultat visade att hög glukos kan öka produktionen av ROS i PC-cellinjerna BxPC-3 och Panc-1, vilket ytterligare leder till cellmotilitet och invasivitet . Vi antog att hyperglykemi underlättar PC-metastasering genom EMT-induktion och kärldestruktion via oxidativ stress.

5. Hyperglykemi och perineural invasion i cancer

Perineural invasion (PNI) definieras som närvaron av cancerceller inom de epineurala, perineurala och endoneurala utrymmena i neuronskiktet och runt nerverna . PNI är en distinkt patologisk enhet som kan observeras i avsaknad av lymfatisk eller vaskulär invasion, och den är förknippad med aggressivt tumörbeteende och sämre kliniskt resultat . Nya studier har visat att hyperglykemi kan underlätta PNI i flera cancerformer, särskilt pankreascancer .

Mekanismen för PNI i cancer är oklar. Det finns två framträdande teorier inklusive “path of low resistance”. Det finns tre bristfälliga platser runt perineurium: nära nervändan, på den plats som invaderas av de blodkärl som finns i nerverna och på den plats som invaderas av den retikulära fibern . I många tidigare studier har man antagit att tumörcellerna växer längs “vägen med lågt motstånd” och att vägen tjänar som en väg för deras fjärrmigration . En annan möjlig förklaring till PNI i PC är ömsesidiga signalinteraktioner. På senare tid har studier visat att PNI kan inbegripa ömsesidiga signalinteraktioner mellan tumörceller och nerver. Dessa invaderande tumörceller kan ha förvärvat förmågan att reagera på proinvasiva signaler i den perifera nervmiljön . Upptäckten av ökade neurotrofa faktorer som nervtillväxtfaktor (NGF), glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neural cell adhesion molecules (NCAMs), myelin-associated glycoprotein (MAG) och kemokiner i intrapankreatiska nerver och tumörceller och deras receptorer på tumörcellerna har lett till att man under de senaste åren har uppmärksammat dessa molekyler i större utsträckning. NGF och dess receptor TrkA är de mest allmänt observerade av dessa faktorer. Receptor-ligandparet överuttrycks i PC-cellinjer och perineurium i perifera nerver. Bindningen av NGF till TrkA leder till aktivering av p44/42 MAPK-signalvägen, främjande av cancercellstillväxt, ökad invasivitet och metastasering och så småningom PNI-mediering .

I en nyligen genomförd studie av 61 resecerade bukspottkörteltumörer användes histopatologi för att undersöka många på varandra följande sektioner av tumörprover, och studien rapporterade en PNI-frekvens på 86,9 % (53/61) hos PC-patienter. Diabetiska patienter 93,75 % (15/16) hade en betydligt högre frekvens av PNI än icke-diabetiska patienter 84,44 % (38/45) . I en stor retrospektiv studie av 544 kirurgiskt resecerade patienter med adenokarcinom i bukspottkörteln observerades liknande resultat . Diabetes eller nedsatt glukostolerans förekommer ofta samtidigt hos patienter med PC och är förknippat med sämre prognos . Nervskador är en välkänd komplikation till diabetes och kännetecknas av neuroinflammation . Hyperglykemi vid diabetes kan orsaka en upp till 4-faldig ökning av neuronala glukosnivåer. Om det förekommer ihållande episoder av hyperglykemi leder den intracellulära glukosmetabolismen till neuronal skada . Det är tänkbart att en ökad nivå av oxidativ stress och proinflammatoriska faktorer under hyperglykemiska förhållanden orsakar nervskador och en inflammatorisk reaktion , vilket samtidigt underlättar cancercellers spridning, migration och metastasering . Li et al. avslöjade att nervskador och regeneration samtidigt förekommer i tumörmikromiljön hos PC-patienter med hyperglykemi; denna samtidiga förekomst kan förvärra processen för perineural invasion. Det onormala uttrycket av NGF och p75 kan också vara inblandat i denna process och därefter leda till en lägre grad av botande kirurgi . I nyligen genomförda studier fann forskare att nervinvasionen var beroende av GDNF-sekretion och mitogenaktiverad proteinkinasaktivitet. GDNF-koreceptorerna RET och GFRα1 uttrycktes i hög grad i humana pankreascarcinom av samma cellpopulation . Glukoskoncentrationer kunde förändra uttrycket av GDNF och RET på ett koncentrationsberoende sätt, och hyperglykemi kunde uppreglera interaktionen mellan GDNF och RET-ligandreceptorn .

Slutsatsen är att hyperglykemi skulle kunna främja PNI i flera cancerformer, särskilt i bukspottkörtelcancer. Hög glukos orsakade demyelinisering och axonal degeneration av nerver, vilket underlättar cancercellsinvasion i nerver och förbättrade interaktioner mellan nerv- och cancerceller genom att öka uttrycket av cytokiner som GDNF.

6. Hyperglykemi i cancerbehandling

Inom effekterna av hyperglykemi på tumörcellernas biologiska beteende har förekomsten av övergående hyperglykemi under induktionskemoterapi observerats, och befintlig bevisning avslöjade en annan roll för hyperglykemi i tumörbehandling. Det finns bevis som visar att hyperglykemi under kemoterapi för hematologiska och solida tumörer är korrelerad med ökad toxicitet; det verkar alltså som om bättre glykemisk kontroll under kemoterapi skulle kunna förbättra toxiciteten och resultatet för cancerpatienter. Dessutom gav hyperglykemi resistens mot kemoterapi för bröstcancer men inte för icke maligna celler, och denna resistens övervanns genom att hämma fettsyrasyntas (FAS) eller ceramidproduktion .

Det har varit känt att DM-patienter ofta åtföljdes av en störning i den cellulära medfödda immuniteten , och det försämrade immunsvaret kan bidra till den ineffektiva kemoterapeutiska behandlingen av cancerpatienter. Under de senaste åren har epidemiologiska och laboratoriebevis visat att vissa antidiabetiska farmakoterapier uppvisar enastående effekter för förebyggande och behandling av cancer, t.ex. metformin. Även om vissa studier har avslöjat olika molekylära mekanismer för hypoglykemiska medel och deras cancerbekämpande effekter, bör vi inte försumma deras glukossänkande effekter vid cancerbehandling eftersom de flesta maligniteter utgörs av glukoshungriga celler. Sammantaget kan kontroll av hyperglykemi ha viktiga terapeutiska konsekvenser för cancerpatienter. Hyperglykemins roll i cancerbehandling och den exakta mekanismen förblir dock oklara; därför behövs ytterligare studier på denna arena.

7. Slutsats och framtida inriktning

Tilltagande bevis har visat på en hög incidens för olika maligniteter hos patienter med DM2. Även om de gemensamma sambanden mellan DM2 mellitus och cancer har observerats under lång tid, förblir de möjliga faktorer som ligger till grund för cancerrisken och mortaliteten i denna högriskpopulation osäkra. I denna översikt diskuterade vi effekterna av hyperglykemi, det viktigaste kännetecknet för diabetes mellitus, på olika biologiska beteenden för cancer och cancerbehandling. Förutom att ge riklig näring för tumörtillväxt direkt kan förhöjd glukosnivå också inducera aktivering av vissa signalvägar, som alla spelar viktiga roller i cancerutveckling. Vidare kan hyperglykemiacanconfer resistens och intolerans mot kemoterapi. Med tanke på hyperglykemins omfattande inverkan och mikromiljöns komplexitet bör hyperglykemins effekt på hela systemet och varje komponent i en tumörmikromiljö inte försummas när man utforskar förhållandet mellan cancer och diabetes mellitus. Befintliga bevis tyder dock på att behandlingar av hyperglykemi kan ha viktiga terapeutiska implikationer för cancerpatienter.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att det inte föreligger några intressekonflikter i samband med publiceringen av denna artikel.

Författarnas bidrag

Wanxing Duan och Xin Shen har bidragit lika mycket till detta arbete.

Acknowledgment

Detta arbete har stötts av bidrag från Kinas nationella naturvetenskapliga stiftelse (nr. 81172360 till Qingyong Ma och nr. 81201824 till Xuqi Li).