Patofysiologi

Patofysiologin för hur hyperkalemi utvecklas är vanligtvis multifaktoriell. Hos patienter med CHF är hyperkalemi relaterad till varierande bidrag från två kontrollerande processer: förändringar i den transcellulära fördelningen av K+ och avvikelser i den externa balansen (vilket är fallet när det normala renala clearance av K+ sjunker).

Den stora majoriteten av kroppens totala K+ återfinns i det intracellulära kompartmentet. Ändringar i serumkoncentrationen av K+ kan uppstå på grund av två defekter i den cellulära hanteringen: för det första kan K+ förbli lokaliserat till det extracellulära kompartmentet när det annars borde flöda in och ut ur det cellulära kompartmentet, för det andra kan en snabb frisättning från det cellulära kompartmentet inträffa. Detta är en process som leder till plötsliga och ofta livshotande höjningar av K+ i serum. Omständigheter som lämpar sig för en minskning av det cellulära inflödet av K+ och som är vanliga vid hjärtinfarkt är bl.a. diabetes med samtidig insulinbrist, återkommande hyperosmolaritet i samband med hyperglykemi, dosökning av -blockeraren och progressiv metabolisk acidos. Behandling med insulin, korrigering av hyperglykemin, utsättning (eller dosminskning) av -blockeraren och/eller noggrann korrigering av den metabola acidosen kommer att främja cellulär inmatning av K+ och därmed korrigera denna form av hyperkalemi.

Mer problematiskt är patienter med ett högt K+-intag eftersom detta lätt kan överväldiga njurens K+-utsöndringsförmåga i samband med CHF. Patienter som får potenta diuretika rekommenderas ofta att inta en kost som är rik på K+ och/eller kosttillskott av K+ (kaliumsalter eller saltersättningar) eftersom intensiv diuretikabehandling kan kulminera i betydande hypokalemi. När hjärtinfarkten förvärras och njurfunktionen försämras blir diuretika i allmänhet mindre effektiva, om inte annat för att den filtrerade natriumbelastningen minskar i takt med att den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) sjunker. Följaktligen minskar utsöndringen av K+ och risken för hyperkalemi ökar om patienten fortsätter med ett högt intag av K+. Detta scenario utvecklas sällan i avsaknad av njurinsufficiens.

K+ utsöndringen minskar genom två allmänna mekanismer vid CHF. Den första är en minskning av GFR, vilket är ganska vanligt vid CHF och kan förekomma trots ett serumkreatininvärde inom “normalområdet”. För det andra beror minskningen av K+ utsöndringen ofta på läkemedelsbehandlingen av hjärtinfarkt, som omfattar angiotensinkonverteringshämmare (ACE-hämmare), angiotensinreceptorblockerare (ARB) och aldosteronreceptorantagonister som spironolakton. Därmed minskas K+-utsöndringen genom en minskning av aldosteronproduktionen och/eller störning av dess effekt. ACE-hämmare orsakar dock sällan relevant hyperkalemi om njurfunktionen ligger inom ett relativt normalt intervall.

Om ACE-hämmare är ryggraden i behandlingen av hjärtinfarkt utgör deras fortsatta säkra användning vid hyperkalemi en betydande terapeutisk utmaning. ACE-hämmare (och ARB) orsakar hyperkalemi genom flera olika mekanismer, inklusive plötsliga förändringar i både GFR och aldosteronsekretion. En ACE-hämmare-inducerad minskning av GFR kan vara plötslig och betydande, särskilt hos de CHF-patienter vars glomerulära filtration hade bevarats genom angiotensin-II-relaterad ökad efferent arteriolär tonus. Detta kan inträffa antingen vid införandet av ACE-hämmaren eller under kronisk behandling hos en i övrigt stabil CHF-patient som antingen utvecklar en mellanliggande volymkontraherande sjukdom, t.ex. diarré eller dåligt oralt intag, eller som oavsiktligt överdiuretiseras. ARB-behandling kan också åtföljas av en identisk sekvens av händelser. ARB-behandling tycks dock vara förknippad med en mindre stor effekt på K+ homeostas.

I en nyligen genomförd jämförelse mellan ACE-hämmaren lisinopril och ARB valsartan hos patienter med njurinsufficiens eller diabetes resulterade lisinoprilbehandlingen i en större ökning av serumkalium (0,28 mEq/L jämfört med 0,12 mEq/L), vilket inte kunde förklaras av differentiella förändringar i vare sig njurfunktion eller aldosteronkoncentration i plasma. Huruvida denna skillnad mellan klasser existerar för ACE-hämmare och ARB:er hos CHF-patienter kommer endast att kunna fastställas genom större jämförelsestudier.

Spironolakton har dykt upp som en viktig tilläggsbehandling hos patienter med CHF. En långtidsstudie (The Randomized Aldactone Evaluation Study ) av effekten av spironolakton på morbiditet och mortalitet hos patienter med svår CHF som redan får konventionell hjärtsviktsbehandling, ger en viss insikt om förekomsten av hyperkalemi hos sådana patienter. I en kort doseringsstudie som föregick RALES förekom hyperkalemi hos 20 % och 24 % av de CHF-patienter som behandlades med 50 mg/d och 75 mg/d spironolakton. I RALES påbörjades därför spironolaktonbehandling med en daglig dos på 25 mg med möjlighet att minska dosen till 25 mg varannan dag om K+-koncentrationerna i serum steg till ett hyperkalemiskt område eller att öka dosen till 50 mg dagligen efter 8 veckor hos de patienter som hade symtom eller tecken på försämrad hjärtsvikt.

Efter 1 års behandling med 25 mg spironolakton dagligen hade den mediala K+-koncentrationen stigit med en statistiskt signifikant ökning på 0,3 mmol/l. Det fanns 10 fall av allvarlig hyperkalemi i placebogruppen och 14 fall av allvarlig hyperkalemi i spironolaktonbehandlingsgruppen. Viktigt är att denna studie uteslöt patienter med en serumkreatininnivå på >2,5-mg/dL (221 µmmol/L) och en serum K+-nivå i utgångsläget på >5,0 mmol/L. Dessutom var långvarig användning av medel som är kända för att interagera med spironolakton, öka risken för hyperkalemi eller göra både och inte tillåten. K+-tillskott användes av 29 % av patienterna i spironolaktongruppen. Det bör betonas att i klinisk praxis kan följandet av uteslutningskriterierna för serumkreatinin på >2,5 mg/dL i RALES fortfarande resultera i livshotande hyperkalemi. Dessutom används spironolakton nu i större utsträckning utan hänsyn till hjärtsviktsklass och ejektionsfraktion och utan optimering av bakgrundsbehandling med ACE-hämmare och -blockerare.

I den nyligen avslutade Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) visades aldosteronreceptorantagonisten eplerenon signifikant minska morbiditeten och mortaliteten i samband med vänsterkammardysfunktion och hjärtsvikt hos patienter efter hjärtinfarkt jämfört med placebo. I denna studie ökade K+-nivåerna i båda grupperna efter ett år (med 0,2 mmol/L i placebogruppen och 0,3 mmol/L i eplerenongruppen, p <0,001). I den här studien definierades allvarlig hyperkalemi som en K+-koncentration i serum ≥ 6,0 mmol/L och inträffade hos 5,5 % av de eplerenonbehandlade patienterna i kontrast till en förekomstfrekvens på 3,9 % i placebogruppen. Tolv och tre patienter lades in på sjukhus i eplerenon- respektive placebogruppen. I den här studien skedde sjukhusvistelse efter prövarens gottfinnande. Det bör noteras att sjukhusvård för hyperkalemi i allmänhet är en slumpmässig process och kanske inte resulterar i ett bättre resultat än det som uppnås med öppenvårdshantering av hyperkalemi.24 I varje behandlingsgrupp var förekomsten av hyperkalemi ökad hos patienter i de lägre strata för kreatininclearance. Bland patienter med ett kreatininclearance vid baslinjen under 50 ml/min var t.ex. incidensen av allvarlig hyperkalemi 10,1 % i eplerenongruppen och 5,9 % i placebogruppen. Bland patienter med ett kreatininclearance vid baslinjen på 50 mL/min eller mer var motsvarande frekvenser 4,6 % respektive 3,5 %. Det bör också påpekas att eplerenon signifikant minskade risken för hypokalemi, som var dubbelt så hög som risken för allvarlig hyperkalemi.

För det sista kan ett flertal andra läkemedel leda till hyperkalemi, inklusive icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, digitalis, heparin, ciklosporin och trimetoprim sulfametoxazol. Det är uppenbart från denna lista att ständig vaksamhet är nödvändig för att förhindra förekomsten av hyperkalemi hos patienter med CHF.