PROPHYLAKTISK TERAPI FÖR ATT REDUCERA POSTOPERATIVA KOMPLIKATIONER

Baserat på en analys av predisponerande faktorer är den mekanism som i första hand orsakar postoperativa komplikationer efter bukspottkörtelkirurgi förekomsten av proteolytiska matsmältningsenzymer. Denna riskfaktor är potentiellt kontrollerbar genom hämning av den exokrina sekretionen från bukspottkörteln och i synnerhet genom att minska proteaskoncentrationen. Studier på frivilliga har visat att läkemedelsbehandling med somatostatin-14 kan ha en betydande inverkan på sekretionen av proteas i bukspottkörteln.12,13 Klempa och kollegor14 introducerade först konceptet med att hämma gastrointestinal sekretion för att minska de postoperativa komplikationerna 1979 i en okontrollerad studie med ett begränsat antal patienter. Preliminära data från denna studie tydde på att kontinuerlig intravenös infusion av somatostatin-14, en potent hämmare av gastrointestinal sekretion, minskade förekomsten av postoperativa komplikationer när den administrerades perioperativt till patienter som genomgick Whipples procedur14 .

Somatostatin-14 och dess analoger

Somatostatin-14, ett hormon med 14 aminosyror, är väletablerat som en potent hämmare av gastrointestinal sekretion, som hämmar både endokrin och exokrin sekretion från bukspottkörteln och även sekretion av olika hormoner, inklusive cholecystokinin, vasoaktiv tarmpolypeptid, sekretin och gastrointestinal polypeptid. Dessutom har somatostatin-14 visat sig ha ytterligare reglerande effekter när det gäller att minska gastrointestinal motilitet, magsekretion, tömning av gallblåsan och pankreasblodflöde.15-18 Den fysiologiska aktiviteten hos somatostatin-14 kan ha en avsevärd inverkan på förebyggandet av postoperativa komplikationer relaterade till bukspottkörteln. Hämning av gastrointestinal sekretion kommer att minska både volymen av utsöndrad vätska och innehållet av vävnadsdestruktiva enzymer. Dessutom kommer minskningen av blodflödet sannolikt att minska risken för allvarliga blödningar, även om detta kan vara till nackdel för läkningen efter en operation. Somatostatin-14 stimulerar också det retikuloendoteliala systemet vilket resulterar i ökad fagocytisk aktivitet, vilket kan skydda mot sepsis.19

Den syntetiska somatostatinanalogen oktreotid är en oktapeptid som utvecklades för att förlänga halveringstiden för det ursprungliga hormonet. Halveringstiden för oktreotid har förlängts till cirka 113 minuter efter en enda subkutan injektion,17 jämfört med 1-2 minuter för somatostatin-14.18 Oktreotid har ett liknande verkningssätt och kliniska effekter som somatostatin-14, som förmedlas genom interaktion med somatostatinreceptorer (SSTR) (granskat av Jenkins19 och Lamberts och medarbetare20). Hittills har fem SSTR-subtyper identifierats, och medan somatostatin-14 binder till alla fem med hög affinitet har oktreotid liten eller ingen verkan på SSTR 1 och 4, en måttlig effekt på SSTR 3 och endast hög bindningsaffinitet för SSTR-subtyperna 2 och 5.21-24 I en studie av Buscail och medarbetare25 undersöktes uttrycket av somatostatinreceptor-subtyper i normal mänsklig vävnad eller cellinjer av bukspottskörtelursprung med hjälp av omvänd transkriptas-polymeraskedjereaktion. Heterogent uttryck av sst1, sst2, sst4 och sst5 påvisades; sst3 uttrycktes dock sällan eller inte.

Den profylaktiska användningen av oktreotid för att förebygga postoperativa komplikationer efter bukspottkörtelkirurgi har undersökts i ett antal randomiserade, blindade, kontrollerade multicenterstudier1,26-29 och även i en randomiserad öppen studie.30 Däremot finns det betydligt färre uppgifter om användningen av somatostatin-14 i perioperativ profylaktisk behandling. Detta kan bero på den rådande uppfattningen att oktreotid som administreras genom subkutan injektion tre gånger dagligen på grund av dess förlängda halveringstid är lämpligare än en kontinuerlig somatostatin-14-infusion. Det har hittills bara funnits en randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie som har bedömt effekten av somatostatin-14 för att förebygga komplikationer efter Whipples procedur.31

Klinisk erfarenhet av oktreotid

Fyra prospektiva, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier har utförts med ett liknande protokoll.1,26-28 Patienter med malign sjukdom eller kronisk pankreatit där bukkirurgi krävdes (pankreasresektion eller anastomos av bukspottkörteln) tilldelades slumpmässigt antingen oktreotid 100 μg tre gånger dagligen eller placebo, båda administrerade en timme före operationen genom subkutan injektion och bibehållna i sju dagar. Definitionerna av postoperativa komplikationer var liknande (men inte identiska) och sammanfattas i tabell 2. De presenteras i detalj på andra ställen.1,26,27,34

Studien av B)chler et al (1992)26

Denna studie rekryterade patienter från 18 tyska centra och försökspersonerna stratifierades i två riskgrupper för utveckling av postoperativa komplikationer. Som diskuterats tidigare kan den underliggande sjukdomen och konsistensen i bukspottkörteln påverka resultatet av operationen. Patienter med tumörer i bukspottkörteln eller periampullära tumörer (mjuk bukspottkörtel) klassificerades som högriskpatienter och patienter med kronisk pankreatit (fibrotisk bukspottkörtel) klassificerades som lågriskpatienter. Totalt 246 patienter som uppfyllde inträdeskriterierna randomiserades till behandlingsgrupper (oktreotid n=125) och placebo (n=121). Patienterna i båda grupperna var väl matchade med avseende på ålder, kön, typ av operation och underliggande sjukdom. De ingrepp som utfördes var bl.a. följande: Whipples procedur (61,8 %), duodenumsparande pankreashuvudresektion (19,5 %), vänster pankreasresektion (12,6 %), pankreatikojejunostomi (3,3 %), enucleation (1,2 %) och annat (1,6 %).

Resultaten av studien sammanfattas i tabell 3. Den totala dödligheten var 4,5 % inom 90 dagar efter operationen, utan någon signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna. De vanligaste komplikationerna som rapporterades var pankreasfistlar (27,6 %), lunginsufficiens (11,4 %), blödning (8,9 %), abscess (8,1 %), vätskeansamling (6,9 %), läckage av anastomos (5,3 %), chock (5,3 %), sepsis (3,7 %), postoperativ pankreatit (1,6 %) och njurinsufficiens (1,2 %). Den totala komplikationsfrekvensen och frekvensen av pankreasfistel, abscess, sepsis, lunginsufficiens och postoperativ pankreatit var lägre hos de oktreotidbehandlade patienterna än hos dem som fick placebo, liksom serumnivåerna av pankreasenzym. I stratifierade riskgrupper var den totala komplikationsfrekvensen signifikant (ph0,01) lägre hos högriskpatienter som fick oktreotid jämfört med placebo (38 % v 65 % för oktreotid respektive placebo). Även om en liknande trend observerades hos patienter med låg risk, nådde skillnaden i den totala komplikationsfrekvensen inte upp till signifikans. Förekomsten av fistelbildning minskade hos högriskpatienterna (24 % i oktreotidgruppen mot 41 % i placebogruppen) och i den totala patientpopulationen (18 % i oktreotidgruppen mot 38 % i placebogruppen). Octreotid visade sig vara väl tolererat och förekomsten av mindre biverkningar var jämförbar mellan grupperna. Författarna drog slutsatsen att perioperativ administrering av oktreotid minskar typiska postoperativa komplikationer och att behandlingens effekter var mest påtagliga hos högriskpatienter.

Studien av Pederzoli et al (1994)1

Patienter med pankreas- eller periampullärt karcinom, eller kronisk pankreatit, rekryterades från 20 italienska centra. Liksom i studien av B)chler et al stratifierades personerna som hög eller låg risk enligt den underliggande sjukdomen och den därav följande konsistensen hos bukspottkörteln. Totalt 252 patienter randomiserades till behandlingsgrupper (oktreotid n=122) och placebo (n=130). Patienterna i båda grupperna var homogena med avseende på ålder, kön, typ av operation och underliggande sjukdom. De ingrepp som utfördes omfattade följande: Whipples procedur (39,7 %), pankreatikojejunostomi (26,2 %), vänster pankreasresektion (23,8 %), enucleation (5,6 %), intermediär resektion (2,8 %) och duodenumsparande pankreashuvudresektion (2 %).

Den totala mortaliteten var 2,8 % inom en postoperativ period på 90 dagar och ingen signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna noterades (tabell 3). Sammantaget var frekvensen av komplikationer signifikant lägre hos de patienter som behandlades med oktreotid än de som fick placebo (ph0,01) och förekomsten av fistelbildning minskade (9 % i oktreotidgruppen mot 18 % i placebogruppen). Något överraskande och i motsats till resultaten från B)chler och kollegor26 nådde dock den allmänna trenden mot minskningen av komplikationer endast signifikans hos lågriskpatienter (ph0,05). De vanligaste komplikationerna som rapporterades i oktreotid- respektive placebogruppen var pankreasfistlar (9 % v 18 %), vätskeansamling (6,6 % v 10 %), sepsis (1,6 % v 6,1 %), läckage av anastomos (3,3 % v 3,8 %) och abscess (2,5 % v 4,6 %). Oktreotid tolererades i allmänhet väl, även om måttliga till allvarliga biverkningar rapporterades hos fyra patienter efter oktreotidbehandling, vilket ledde till att behandlingen avbröts i ett fall på grund av febrilt utslag. Sammanfattningsvis konstaterade författarna att oktreotid minskade komplikationerna i samband med elektiv pankreaskirurgi.

Studien av Montorsi et al (1995)27

Denna multicenterstudie omfattade 278 patienter: 54 föll bort från studien – 50 på grund av avancerad neoplastisk sjukdom som krävde palliativ kirurgi och fyra som krävde total pankreatektomi. Histologiska fynd av de resecerade proverna avslöjade en majoritet av pankreas- och periampullära karcinom (64,3 %). Abdominella neoplasmer (17,1 %), kronisk pankreatit (8 %), endokrina tumörer (6,5 %) och diverse tillstånd (3,7 %) utgjorde resten av patienterna. Eftersom andelen patienter med kronisk pankreatit var relativt låg utfördes ingen riskstratifiering. Totalt 218 patienter randomiserades till behandlingsgrupper (oktreotid n=111) och placebo (n=107). Patienterna i de båda grupperna var jämförbara med avseende på ålder, kön, typ av operation och underliggande sjukdom. De ingrepp som utfördes omfattade följande: Whipples procedur (39,9 %), duodenumsparande pankreashuvudresektion (25,7 %), vänster pankreasresektion (24,8 %), subtotal pankreatektomi (5,5 %), enucleation (2,3 %) och annat (1,8 %).

Resultaten av studien sammanfattas i tabell 3. Den totala dödligheten var 6,9 % inom en postoperativ period på 60 dagar, utan någon signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna. Frekvensen av både globala komplikationer och pankreasfistelbildning minskade signifikant i oktreotidbehandlingsgruppen jämfört med de som fick placebo (ph0,05). De vanligaste komplikationerna som rapporterades i oktreotid- respektive placebogrupperna var pankreasfistlar (9 % v 20 %), blödning (7,2 % v 8,4 %), anastomosläckage (2,7 % v 8,4 %), vätskeansamling (1,8 % v 8,4 %) och abscess (3,6 % v 2,8 %). Återigen tolererades oktreotid i allmänhet väl, med en låg förekomst av biverkningar (2,8 %) jämnt fördelade mellan de två behandlingsgrupperna. Författarna drog slutsatsen att oktreotid kunde minska förekomsten av pankreasfistlar och andra stumprelaterade komplikationer i statistiskt signifikant grad.

Studien av Friess et al (1995)28

I motsats till de studier som beskrivits tidigare fokuserade denna studie på lågriskpopulationen och endast patienter med kronisk pankreatit som krävde pankreasresektion eller anastomos av bukspottkörtelgången rekryterades. Totalt 247 försökspersoner från 19 kirurgiska avdelningar i Tyskland utvärderades och randomiserades för behandling (oktreotid n=122) och placebo (n=125). Patienterna i de båda grupperna matchades med avseende på ålder, kön, typ av operation och underliggande sjukdom. De ingrepp som utfördes var bl.a. följande: Whipples procedur (28 %), pankreatikojejunostomi (25 %), vänster pankreasresektion (22 %), duodenumsparande pankreashuvudresektion (22 %) och annat (3 %).

Den totala mortaliteten var 1,2 % inom 90-dagarsperioden efter operationen, utan någon signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna (tabell 3). Den totala komplikationsfrekvensen minskade signifikant efter oktreotidbehandling jämfört med placebo (16,4 % v 29,6 %; ph0,007). De vanligaste komplikationerna som rapporterades i oktreotid- respektive placebogrupperna var pankreasfistlar (9,8 % v 22,4 %), vätskeansamling (3 % v 9,6 %), lunginsufficiens (6,5 % v 2,4 %) och blödning (5,7 % v 3,2 %). I denna studie uppnådde minskningen av fistelbildning och vätskeansamling statistisk signifikans (ph0,05). Octreotid visade sig vara väl tolererat och förekomsten av mindre biverkningar var jämförbar mellan grupperna. Denna studie visade att oktreotid, när det används perioperativt, avsevärt minskade risken för postoperativa komplikationer efter en större operation för kronisk pankreatit.

Studien ARC-AURC (1997)29

Denna multicenter, prospektiva, randomiserade, kontrollerade studie genomfördes i Frankrike och rekryterade 230 patienter från 21 institutioner. Denna studie har dock endast publicerats som ett abstract och detaljerna om studieprotokollet och utformningen är begränsade. Patienterna stratifierades enligt graden av pankreasfibros, som hög risk (icke-fibrotisk) och låg risk (fibrotisk). Efter randomisering fick 122 patienter oktreotid 100 μg tre gånger dagligen i tio dagar, vilket inleddes före operationen, och 108 patienter fick inget oktreotid. Dessa två grupper var homogena med avseende på underliggande patologi, pankreaskonsistens och typ av utförd anastomos. De operationer som utfördes var: pankreasoduodenektomi (77 %) och splenopankreatisk resektion (23 %).

Resultaten sammanfattas i tabell 4. Den totala dödligheten var 10 % utan någon signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna. Konsistensen hos bukspottkörtelvävnaden visade sig ha en signifikant effekt på andelen fistelbildning; 35 % i den icke-fibrotiska mot 14 % i den fibrotiska bukspottkörteln (ph0,01). Den totala komplikationsfrekvensen hos högriskpatienter efter kirurgi minskade i oktreotidbehandlingsgruppen efter både Whipples procedur (17 % mot 45 %; ph0,04) och pankreatikojejunostomi (24 % mot 41 %; ph0,06). Hos patienter med mjuk pankreasvävnad som genomgick Whipples resektion minskade förekomsten av pankreasfistlar hos patienter som fick oktreotid (12 % i oktreotidgruppen v 28,5 % i kontrollgruppen) men inte i signifikant grad (ph0,07). Sammanfattningsvis konstaterades att oktreotid kan gynna patienter med en icke-fibrotisk bukspottkörtel som genomgår Whipples procedur, genom att minska risken för postoperativa komplikationer.

Den enda institutionen, öppen studie av Lowy et al (1997)30

Denna studie inkluderade försökspersoner med pankreas- eller periampullärt karcinom, och bekräftade fall av kronisk pankreatit exkluderades. Färre patienter rekryterades än i de tidigare studierna, totalt 110, som randomiserades till att få oktreotid (n=57) eller ingen behandling (n=53). Patienterna i båda grupperna var homogena med avseende på ålder, kön, typ av operation och underliggande sjukdom. Alla patienter fick pankreasoduodenektomi inklusive distal gastrektomi, och pylorusbevarande utfördes inte. Till skillnad från de andra studierna fick patienterna oktreotid 150 μg i fem dagar (i stället för 100 μg tre gånger dagligen i sju dagar). Vidare gavs preoperativ kemoradiering till 46 % respektive 38 % av de oktreotidbehandlade och kontrollgrupperna, och intraoperativ elektronstrålebehandling gavs till 60 % respektive 57 %. Dessutom inleddes administreringen av studieläkemedlet inte förrän omedelbart efter operationen eller vid ankomsten till kirurgisk intensivvård. Patienterna följdes endast upp till den 30:e postoperativa dagen, i stället för under en längre period (60-90 dagar) som beskrivits i tidigare studier.1,26-28 Lowy et al använde också olika definitioner; pankreasanastomosläckage klassificerades som dränering av amylasrik vätska (koncentration g2,5 gånger den övre gränsen för normalvärdet för amylas i serum) i samband med feber (g38°C), leukocytos (antal vita blodkroppar g10 000/l), sepsis, eller behov av perkutan dränering av amylasrik vätska. Ett biokemiskt anastomosläckage definierades som en förhöjd nivå av amylas (koncentration g2,5 gånger den övre normalgränsen för serumamylas) i dräneringsvätskan på eller efter den tredje postoperativa dagen som var symtomfri och försvann spontant.

Resultaten av studien sammanfattas i tabell 4. En patient i oktreotidgruppen avled under studien. Frekvensen av globala komplikationer (oktreotid 30 % mot kontroll 25 %) och frekvensen av fistelbildning (oktreotid 12 % mot kontroll 6 %) var jämförbara i de båda grupperna, även om de var något förhöjda i oktreotidgruppen i båda fallen. Dessutom noterades ingen signifikant minskning av sjukhusvistelsen. Octreotid tolererades i allmänhet väl, även om 11 % av de octreotidbehandlade patienterna behövde mer än 21 dagars sjukhusvistelse postoperativt på grund av försenad återgång till gastrointestinal funktion, vilket yttrade sig i form av dålig magsäckstömning och intolerans mot enteral nutrition. Sammanfattningsvis konstaterades att oktreotid inte medförde någon fördel när det gäller att förhindra anastomoseläckage efter Whipples procedur.

Kritisk analys av oktreotidstudierna

Rationalet bakom användningen av somatostatin-14 eller dess analoga oktreotid för att förhindra postoperativa komplikationer efter bukspottkörtelkirurgi bygger på en förmåga att reducera sekret från bukspottkörteln och andra gastrointestinala sekret. Multicenter, prospektiva, dubbelblinda, randomiserade studier1,26-29 visade alla att oktreotid har förmågan att avsevärt minska den totala komplikationsfrekvensen efter kirurgi. Även om dessa resultat verkar lovande kan aspekter av utformningen och tolkningen av resultaten av dessa studier kritiseras.

Från en metodologisk synvinkel inkluderades och analyserades alla postoperativa komplikationer tillsammans, utan att kommentera deras kliniska relevans och eventuella samband med pankreas- och anastomosläckage. Även om dessa fem studier alla rapporterade att behandling med oktreotid minskade den postoperativa komplikationsfrekvensen, verkade förvånansvärt nog, med tanke på verkningsmekanismen, fördelen mindre uppenbar när händelser i samband med bukspottkörtelsekretion betraktades isolerat. Även om varje studie visade en minskning av förekomsten av pankreasfistlar rapporterades minskningen som signifikant endast i studierna av Montorsi och medarbetare27 (9 % oktreotid mot 19,6 % placebo; ph0,05) och Friess och medarbetare28 (9,8 % oktreotid mot 22,4 % placebo; ph0,05). I studierna av B)chler och medarbetare26 och Pederzoli och medarbetare1 ingick dock inte denna analys i försöksplaneringen, även om uppgifterna i båda fallen verkade representera en förändring av betydande omfattning. Ingen signifikant minskning av dödligheten påvisades efter behandling med oktreotid även om det bör noteras att dödligheten var låg i alla placebogrupper (0,4-10 %).

En annan potentiell metodologisk nackdel som kan accentueras i multicenterstudier är inkludering av många kirurger som utför flera olika typer av ingrepp. Tidigare logiska regressionsstudier har tydligt visat att erfarenheten hos den kirurg som utför Whipple-förfarandet är förknippad med färre pankreasfistlar.2,35 Denna fråga togs upp av Lowy och medarbetare30 , som använde en standardiserad teknik, och Montorsi och medarbetare27 , som använde en enda rekonstruktionsteknik efter resektion, vilket minskade risken för bias. De sistnämnda författarna påpekade dessutom att studien av B)chler och medarbetare26 innefattade användning av ett polymert harts i 16 % av patientpopulationen, vilket har förknippats med en högre fistelbildning.

Majoriteten av studierna tog hänsyn till effekten av bukspottkörtelns morfologi genom att antingen utesluta patienter med kronisk pankreatit eller genom att stratifiera patienterna efter risk; malign sjukdom som hög risk och kronisk pankreatit som låg risk.1,26,29 Stratifiering utfördes inte i studien av Montorsi och medarbetare27 , men patienter med kronisk pankreatit utgjorde en liten andel av den totala studiepopulationen. Friess och medarbetare28 fokuserade dock på lågriskgruppen och rekryterade endast patienter med kronisk pankreatit. Med tanke på den undersökta patientpopulationen är det något förvånande att den rapporterade incidensen av fistelbildning var så hög som 22 % i placebogruppen i denna studie. B)chler och medarbetare26 visade att effekten av oktreotidbehandling var tydligast i högriskgruppen där en signifikant minskning av den totala komplikationsfrekvensen observerades (ph0,01) medan minskningen hos lågriskpatienterna inte var signifikant. Däremot visade Pederzoli och medarbetare1 en allmän tendens till minskning av komplikationer som nådde signifikans endast hos lågriskpatienter (ph0,05). Dessa författare noterade att i båda serierna var urvalsstorleken för varje stratifieringsgrupp (cirka 100 patienter) ungefär hälften av det antal patienter som krävs för att upptäcka en 40-procentig skillnad mellan behandlingarna. Följaktligen rekommenderar de försiktighet i tolkningen av data när det gäller betydelsen av riskstratifiering för effekten av oktreotid.1

Den totala frekvensen av pankreasfistlar i dessa studier var högre än de frekvenser som dokumenterats på annat håll på cirka 6 %.30,35 Dessutom har det hävdats att den höga frekvensen av pankreasfistlar i placebogrupper ökar den skenbara effekten av oktreotidbehandlingen.36 Skillnader i den observerade frekvensen av fistelbildning återspeglar dock sannolikt variationer i de definitioner och kliniska slutpunkter som använts, och kan också bero på skillnader i kirurgisk erfarenhet och suturens kvalitet. Studier på ett enda centrum från “expertinstitutioner” har ofta klart lägre komplikationsfrekvenser än de som rapporteras i multicenterstudier där de inblandade institutionerna utför betydligt färre operationer per år. I allmänhet är dock multicenterstudier en mer korrekt återspegling av klinisk praxis.

Den nyligen genomförda öppna studien från en enda expertinstitution i USA30 visade på kontrasterande resultat jämfört med resultaten från multicenterstudier, dubbelblinda, placebokontrollerade studier som genomförts i Europa. Denna studie fann inga betydande fördelar hos patienter som fick oktreotidbehandling efter Whipples procedur. Dessutom konstaterades det faktiskt att andelen pankreasfistlar ökade hos patienter som fick oktreotid i jämförelse med patienter som inte fick någon behandling, även om ökningen inte var signifikant. Det är dock viktigt att notera att markanta skillnader i studiedesign kan förklara det kraftigt avvikande resultatet i denna studie.

Den viktigaste skillnaden mellan denna studie30 och tidigare studier är att studieläkemedlet inte administrerades förrän efter operationen. Användningen av somatostatin-14 och oktreotid för att förebygga postoperativa komplikationer bygger på en hämning av den exokrina sekretionen från bukspottkörteln före operationen för att begränsa sannolikheten för att anastomosen i bukspottkörteln misslyckas.34 Behandlingen utgjorde dock fortfarande profylaktisk farmakoterapi eftersom oktreotid administrerades innan komplikationerna uppstod. I de tidigare europeiska studierna administrerades oktreotid en timme före operationen för att möjliggöra nedreglering av matsmältningssekret.1,26-28 Dessutom ökar den amerikanska studiens30 öppna utformning risken för bias, vilket utgör en avsevärd nackdel jämfört med en dubbelblind försöksdesign. Det är väl känt att bias hos undersökarna kan ha en markant inverkan på studiens resultat.34

De europeiska prövningarna behandlade frågan om pankreatisk konsistens som en riskfaktor för postoperativa komplikationer genom stratifiering av patienter med malign sjukdom och kronisk pankreatit, eller selektiv uteslutning av antingen neoplasmer eller pankreatit. Även om Lowy-studien30 endast rekryterade patienter med cancer (högriskpatienter enligt de europeiska studiernas kollektiva kriterier) kan administrering av strålbehandling ha förändrat bukspottkörtelns konsistens och samtidigt minskat förmågan till exokrin sekretion. Följaktligen kan patientpopulationen potentiellt ha uppfyllt stratifieringsparametrarna för låg risk där ett större antal patienter krävs för att påvisa effekt.34

Sammanfattningsvis verkar oktreotid överlag förmedla en betydande fördel när det gäller att förebygga postoperativa komplikationer efter bukspottkörtelkirurgi. Dessutom visade en nyligen genomförd metaanalys att behandling med oktreotid minskade den totala behandlingskostnaden hos patienter som riskerade att utveckla komplikationer.4 Men även när komplikationsfrekvensen minskade, kunde oktreotid i majoriteten av studierna inte påvisa någon signifikant minskning av förekomsten av pankreasfistlar. Hittills har effekten av oktreotid bedömts under varierande förhållanden som inkluderar skillnader i underliggande sjukdom och malignitetstyp, bukspottkörtelns konsistens, typ av kirurgi, det kirurgiska teamets skicklighet och erfarenhet, definitioner av slutpunkter och doseringsscheman. Även om resultaten verkar lovande har en betydande klinisk fördel för användning av oktreotid för att förebygga pankreasrelaterade händelser ännu inte framkommit efter större pankreaskirurgi.

Erfarenheter med somatostatin-14 i minskningen av postoperativa komplikationer

I jämförelse med oktreotid är uppgifterna om profylaktisk användning av somatostatin-14 begränsade.

Studien av Gouillat et al (2001)31

Detta är hittills den enda prospektiva, multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien för att utvärdera effekten av somatostatin-14 på sekret från pankreasrester efter pankreasoduodenektomi, inklusive klinisk utvärdering med särskild hänsyn till bukspottkörtelrelaterade komplikationer. I studien rekryterades 75 patienter som behövde resektion av bukspottkörteln på grund av malignitet och som inte hade några tecken på kronisk pankreatit. Försökspersonerna randomiserades till att få en kontinuerlig infusion av somatostatin-14 (6 mg/24 timmar i sex dagar och 3 mg/24 timmar dag 7) eller placebo (n=38 respektive n=37) omedelbart efter operationen. Patienterna i de båda grupperna matchades med avseende på ålder, kön, anastomoseteknik och underliggande sjukdom.

Resultaten av studien sammanfattas i tabell 5. Den totala dödligheten var 5 % i somatostatin-14-gruppen och 3 % i placebogruppen under en månad efter operationen, även om skillnaden mellan behandlingsgrupperna inte var signifikant. I denna studie klassificerades komplikationer som “fistel”, “stumprelaterade”, “andra” och “totala” postoperativa komplikationer. En trend mot en minskning av den totala komplikationsfrekvensen noterades i somatostatin-14-gruppen även om detta inte var statistiskt signifikant. När de klassificerades enligt relevans för bukspottkörtelsekretet observerades dock signifikanta minskningar av pankreasfistel (5 % mot 22 %; p = 0,037) och stumprelaterade komplikationer (13 % mot 32 %; p = 0,046) hos somatostatin-14-behandlade patienter jämfört med placebo. Data från biokemiska utvärderingar som utfördes på både pankreasjuice och peripankreatiskt dränage ledde författarna till att föreslå att somatostatin-14-infusion efter Whipple-förfarandet minskar läckaget av pankreasenzymer från resterna, med en följdriktig minskning av bukspottkörtelrelaterade komplikationer.

Resultaten från studien av Gouillat et al stöder data från ett antal små öppna studier med somatostatin-14 hos patienter med underliggande sjukdom av blandad etiologi. I en randomiserad studie på 35 patienter minskade somatostatin-14-profylax signifikant misslyckandet med pankreasanastomos efter Whipple-förfarandet i jämförelse med ingen behandling (10 % respektive 36 %; ph0,05). Det kunde dock inte påvisas något samband mellan profylax och andra komplikationer eller postoperativ mortalitet.37 En annan icke-randomiserad studie på 34 patienter visade på en markant minskning av komplikationer och mortalitet efter pankreasresektion för malign sjukdom och kronisk pankreatit hos patienter som behandlades med somatostatin-14 jämfört med patienter som inte fick någon profylaktisk behandling (50 % morbiditet, 5,5 % mortalitet v 68,7 % morbiditet, 31,2 % mortalitet).38 På grund av det begränsade antalet patienter kunde dock ingen statistisk signifikans fastställas.