Kostnadseffektivitet av kombinatorisk farmakogenomisk testning för depression ur den kanadensiska offentliga betalarens perspektiv

admin

Depression är en betydande hälsorisk och ekonomisk börda i Kanada. Förutom depressionens inverkan på patienternas hälsa och livskvalitet kostar den den kanadensiska ekonomin mer än 32 miljarder dollar per år. Kostnaderna för depression beror direkt på ökad användning av hälso- och sjukvårdsresurser och indirekt på ökad funktionsnedsättning och sjukfrånvaro. Till exempel var de direkta och indirekta kostnaderna per patient 3,5 respektive tre gånger högre i en kohort av patienter med depression jämfört med en icke-deprimerad kontrollkohort i Manitoba, Kanada .

En direkt metod för att minska de kostnader som är förknippade med depression är genom förbättrad behandlingseffektivitet, vilket ökar antalet patienter som uppnår remission från sjukdomen. Den primära behandlingsmetoden för depression är antidepressiv medicinering, men mer än hälften av patienterna svarar inte på sin första läkemedelsförsök och ännu färre uppnår remission . Detta kan resultera i en process av försök och misstag, vilket leder till ytterligare behandlingsmisslyckanden eller läkemedelsbiverkningar. Det behövs bättre behandlingsmetoder för att öka patienternas sannolikhet att få sin depression övervunnen och förkorta tiden till ett sådant resultat.

Pharmakogenomisk (PGx) testning kan användas för att förbättra behandlingen av depression. Kombinatorisk PGx är en tredje generation av PGx-testning där flera farmakokinetiska och farmakodynamiska gen-läkemedelsinteraktioner viktas och balanseras. Detta tillvägagångssätt skiljer sig från första generationens tester av enskilda cytokrom P450-gener eller andra generationens tester av flera gen-läkemedelsinteraktioner och därför förtjänar kombinatorisk PGx-testning en egen bedömning av effektivitet och kostnadseffektivitet. En nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie av 1 167 patienter med svår depression i USA visade att kombinatorisk PGx-styrd behandling resulterar i en 50-procentig relativ ökning (15,3 jämfört med 10,1 %) av remissionsfrekvensen jämfört med vanlig behandling (TAU), liksom minskade depressiva symtom och högre svarsfrekvens . Dessa resultat stöds av flera mindre kliniska prövningar i USA och i Kanada av den stora naturalistiska IMPACT-studien som ytterligare visade den kliniska nyttan av kombinatorisk PGx-testning .

Förutom att förbättra behandlingseffekten har tidigare studier visat att kombinatorisk PGx-testning resulterar i betydande besparingar i fråga om ersättning, minskad polyfarmaci och användning av hälso- och sjukvårdsutrustning och att det är kostnadseffektivt bland patienter med depression i USA . Eftersom det finns betydande skillnader mellan hälso- och sjukvårdssystemen i USA och Kanada och motsvarande kostnader och det inte finns några publicerade uppgifter om kostnadseffektiviteten av kombinatorisk PGx-testning för att vägleda depressionsbehandling i Kanada, är det viktigt att utvärdera detta i den kanadensiska miljön.

Syftet med den aktuella studien var att utvärdera kostnadseffektiviteten av användningen av kombinatorisk PGx-testning, jämfört med behandling som vanligt, för att vägleda behandlingen av patienter med måttlig till svår depression ur det kanadensiska offentliga hälso- och sjukvårdssystemets synvinkel, som är ett offentligt finansierat hälso- och sjukvårdssystem, inklusive universell täckning för medicinskt nödvändiga hälso- och sjukvårdstjänster.

Material &metoder

Översikt

Vi har utvecklat en modell som analyserar kostnadseffektiviteten av att använda kombinatorisk PGx-testning för att vägleda behandlingen av måttlig till svår svår allvarlig depression jämfört med att använda TAU. Modellen baserades löst på modellen av Hornberger och medarbetare , med anmärkningsvärda ändringar för att inkludera remission som målslutpunkt för depression i stället för den tidigare målslutpunkten, respons. Modellen uppdaterades också för att inkludera cykelbaserade övergångssannolikheter för remission, återfallsfrekvenser och ett riskförhållande för att möjliggöra differentierade återfallsfrekvenser för patienter i varje modellarm. Modelleringsmetoden beskrivs i detalj i avsnitten nedan. Denna modelleringsmetod följde de riktlinjer som beskrivs i checklistan för Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS).

Beslutsdiagrammet och analysen av sannolikheten för övergångstillstånd visas i figur 1. Fyra tillstånd, som bedöms årligen inom tidshorisonten, har modellerats utifrån en patients överlevnad och remission av sin depression. Varaktigheten för varje cykel i modellen är 1 år. Alla ingående parametrar för grundscenariot, inklusive de sannolikheter som är förknippade med dödlighet och remission, finns i tabell 1. Fyra versioner av modellen kördes. Modell 1 avser grundfallet och modellerna 2-4 avser scenarioanalyser. Basfallet och de tre scenarioanalyserna beskrivs i avsnittet “Remissionsfrekvenser” nedan.

Figur 1. Beslutsdiagram och modell för övergångstillstånd.

CPGx: Kombinerad farmakogenomisk testning; TAU: Treatment as usual.

Debattdiagram och modell för övergångstillstånd anpassad anpassad från .

Tabell 1. Värden i grundscenariot och ingående parametrar i modellen.
Analysparametrar Värde Ref.
Testkarakteristik
Utsläppsfrekvens, TAU† 12,8 %, 10,0 %, 20,3 %, 10,1 %
Utsläppsfrekvens, CPGx† 18.9%, 15,1%, 28,4%, 14,9%
Relativt nyttoförhållande för remission, CPGx jämfört med TAU† 1,53, 1,55, 1,47, 1.51
Fångstår (varaktighet för testeffekt) – remission 3
Relapsfrekvens, TAU 23.3%
Rekylfrekvens, CPGx 9,9%
Hastighetskvot för återfall, CPGx jämfört med TAU 0.39
Fångst-up year (duration of test effect) – Relapse 3
Kliniska parametrar
Startålder för patienten 32 år
Relativ risk för total mortalitet, icke-remittenter 2.31
Relativ risk för dödlighet av samtliga orsaker, remitterare 1.38
Självmordsdödlighet, icke-remitters 0,04%
Självmordsdödlighet, remitters <0.01%
Kostnader (2018 CAD$)
CPGx-testning $2500
Årliga direkta sjukvårdskostnader, remitterande läkare 2832$
Årliga direkta sjukvårdskostnader, icke remitterande läkare 10$,064
Årliga indirekta sjukvårdskostnader, remitterare 510$
Årliga indirekta sjukvårdskostnader, icke-remittenter 1522$
Nyttan (livskvalitet)
Utskrivning efter behandling 0.83
Nonremission efter behandling 0.55
Politiska parametrar
Tidshorisont, år 5
Räntesats 3%

†Fyra modeller kördes med olika remissionsfrekvenser och RBR för CPGx och TAU. Modell 1: metaanalys av alla fyra studierna (TAU 12,5 %, CPGx 18,9 %, RBR 1,53). Modell 2: metaanalys av CPGx blindade RCT-studier (TAU 10,0 %, CPGx 15,1 %, RBR 1,55). Modell 3: metaanalys av öppna CPGx-studier (TAU 20,3 %, CPGx 28,4 %, RBR 1,47). Modell 4: största blinda CPGx RCT enbart (TAU 10,1 %, CPGx 14,9 %, RBR 1,51). Modeller med slumpmässiga effekter användes för alla metaanalyser.

CPGx: Kombinatorisk farmakogenomisk testning; RBR: Relativt nyttoförhållande; RCT: Randomiserad kontrollerad studie; TAU: Behandling som vanligt.

Studiepopulation, behandling & tidshorisont

Denna analys fokuserade på patienter med måttlig till svår depression vars antidepressiva behandling styrdes av kombinatorisk PGx-testning jämfört med patienter vars behandling inte styrdes och därför genomgick TAU. Patientens startålder i denna modell var 32 år baserat på medianåldern för debut av svår depression som rapporterats av Kessler m.fl. På grund av den kroniska och återkommande karaktären hos major depression och för att fånga upp både tidiga och senare kostnader och besparingar i samband med hanteringen av denna sjukdom är det lämpligt med en tidshorisont som sträcker sig över hela livet. Vi valde dock en konservativ tidshorisont på 5 år för att anpassa oss till tidigare analyser av Health Quality Ontario .

Remissionsfrekvenser

För att kvantifiera remissionsfrekvenser i samband med kombinatorisk PGx-styrd behandling och TAU för depression genomförde vi metaanalyser av per-protokoll-populationerna i de fyra publicerade prospektiva kliniska prövningarna av GeneSights kombinerade PGx-testning för depression (kompletterande figur 1) . Metodiken för metaanalyserna baserades på den tidigare metaanalysen av GeneSight som utfördes av Brown et al. , där studieval, PRISMA-riktlinjer och bedömning av bias beskrevs i detalj. Remissionsfrekvenserna för kombinatorisk PGx och TAU som härrör från metaanalysen av alla fyra kliniska prövningar ingår i modell 1, grundmodellen. För scenarioanalyserna (modellerna 2-4) härleddes remissionsfrekvenser på följande sätt. En andra metaanalys (modell 2) utfördes för att fastställa remissionsfrekvenser som rapporterats i blinda randomiserade kontrollerade studier (n = 2 studier), där placeboeffekten har beaktats . En tredje metaanalys av de öppna kliniska prövningarna (modell 3, n = 2 studier) gav en uppskattning av remissionsfrekvensen i den verkliga världen, där placeboeffekten inte kontrolleras . Slutligen, för den sista scenarioanalysen (modell 4) använde vi remissionsfrekvensen från endast en studie – den största (n = 1167) blinda, randomiserade, kontrollerade studien av kombinatorisk PGx för depression .

Modellens resultat är beroende av både den absoluta skillnaden i remissionsfrekvens mellan behandlingsstrategier och den relativa nyttan av den ena strategin jämfört med den andra. Därför användes en modell med slumpmässiga effekter för alla metaanalyser för att vikta remissionsfrekvenserna från varje studie och härleda den relativa risken (RR) som är förknippad med kombinatorisk PGx-testning i förhållande till TAU, nedan kallad det relativa nyttoförhållandet (RBR). Remissionsfrekvensen för den kombinatoriska PGx-gruppen beräknades utifrån den viktade TAU-remissionsfrekvensen och RBR enligt följande formel: Remissionsfrekvens med kombinatorisk farmakogenomisk testning = 1 – (1 – remissionsfrekvens TAU) ∧ RBR. Formeln säkerställer att remissionsgraden för den kombinatoriska PGx-strategin inte kan överstiga 100 % oavsett hur stor RBR blir. Alla metaanalyser genomfördes med hjälp av paketet “meta” i programvaran R version 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österrike). Förutom remissionsfrekvensen och RBR var alla andra parametrar identiska för grundscenariot i de fyra modellerna.

Det antogs att den relativa fördelen med den kombinerade PGx-teststrategin jämfört med TAU när det gäller remissionsfrekvensen skulle bestå i tre år, eftersom den farmakologiska behandlingseffekten jämfört med placebo har rapporterats bestå upp till 36 månader enligt en systematisk genomgång av randomiserade prövningar av fortsatt antidepressiv behandling . I vår modell upphörde därför den relativa fördelen med kombinatorisk PGx-testning efter 3 år och patienter i båda armarna upplever en liknande sannolikhet att uppnå remission.

Relapsfrekvens

Relapsfrekvensen efter remission fastställdes för gruppen med kombinatorisk PGx-testning med hjälp av opublicerade data från den kliniska studien Genomics Used to Improve DEpression Decisions (GUIDED) (NCT02109939). Noterbart är att de primära resultaten från denna studie har publicerats av Greden et al. . Efter 24 veckor efter behandling styrd av kombinatorisk PGx-testning fick 9,1 % av patienterna återfall efter att tidigare ha uppnått remission av sin depression. Vi kunde inte fastställa återfallsfrekvensen vid 24 veckor för TAU-armen i samma kliniska prövning eftersom denna grupp avblindades vid vecka 12 och därför kunde använda den kombinatoriska PGx-testrapporten för att vägleda behandlingen under veckorna 12-24 i studien. I stället använde vår modell TAU:s återfallsfrekvens på 23,3 %, som rapporterades i en systematisk genomgång av kliniska prövningar av antidepressiva läkemedel av Sim et al. . Ett riskförhållande (HR) på 0,39 beräknades från den kombinerade PGx- och TAU-återfallsfrekvensen. Återfallsfrekvensen för den kombinatoriska PGx-strategin justerades sedan med hjälp av följande formel för att säkerställa att frekvensen förblir mellan 0 och 1 oavsett HR: återfallsfrekvens med kombinatorisk farmakogenomisk testning = 1 – (1 – återfallsfrekvens TAU) ∧ HR. Detta resulterade i en återfallsfrekvens på 9,9 % i den kombinatoriska PGx-gruppen. Den minskade återfallsfrekvensen i den kombinatoriska PGx-gruppen jämfört med TAU-gruppen beräknades hålla i tre år. Liksom remissionsfrekvensen blev återfallsfrekvensen efter 3 år lika stor i modellens båda armar.

Mortalitetsfrekvens

Mortalitetsfrekvensen uppskattades från en kanadensisk studie av den kliniska och ekonomiska bördan av depression . I studien jämfördes kliniska resultat, vårdutnyttjande, direkta kostnader och kostnader för sociala tjänster mellan en kohort med depression och en matchad kontrollkohort. I vår modell fungerade kontrollkohorterna och depressionskohorterna som surrogat för remitterare respektive icke-remitterare. Den årliga självmordsdödligheten var <0,01 och 0,04 % för remitterare respektive icke-remitterare . För att uppskatta behandlingsarmens inverkan på risken för dödlighet av alla orsaker beräknades RR för remitterare och icke-remitterare jämfört med den allmänna kanadensiska befolkningen . RR för dödlighet av alla orsaker för remitterare och icke-remitterare var 1,37 respektive 2,29.

Kostnader

De direkta och indirekta kostnader som ingick i analysen härrörde från samma kanadensiska studie av den kliniska och ekonomiska bördan av depression . De direkta kostnaderna bestod av årliga kostnader för sjukhus, läkare och receptbelagda läkemedel. De indirekta kostnaderna, eller kostnaderna för sociala tjänster, bestod av årligt hyresstöd och stöd för arbetsinkomst. I denna modell ackumulerades direkta och indirekta kostnader under patientens livstid, inom tidshorisonten, medan priset på 2 500 dollar för det kombinerade PGx-testet tillämpades som en engångskostnad för den behandlingsstrategin. Alla kostnader rapporteras i kanadensiska dollar 2018.

Nyttovärden

Kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs), ett standardiserat mått på kvaliteten och kvantiteten av det levda livet som används för att kvantifiera värdet av interventionen, härleddes från nyttovärden för patienter med svår depression som är i remission (0,83) jämfört med utgångsvärdet för patienter med svår depression (0,55), som representerar patienter som inte är i remission . Nyttovärdena kan sträcka sig från 0 till 1, vilket innebär att hälsotillståndet är från död till perfekt hälsa. QALYs beräknades som den nyttovvägda summan av sannolikheten att vara i remission eller inte i remission för varje behandlingsstrategi, över den femåriga tidshorisonten. En diskonteringsränta på 3 % tillämpades på alla kostnader och hälsoutfall.

QALYs och inkrementella kostnader används för att beräkna den inkrementella kostnadseffektivitetskvoten (ICER), som är ett standardiserat mått som används för att utvärdera det ekonomiska värdet av en intervention jämfört med en annan. ICER är lika med den inkrementella kostnaden dividerad med QALYs.

Känslighetsanalyser

Envägs-känslighetsanalyser utfördes separat för alla fyra modellerna. Alla parametrar för grundscenariot varierades individuellt för att fastställa deras påverkan på skillnaden i inkrementell kostnad och ICER för den kombinatoriska PGx-strategin jämfört med TAU. Intervallet sattes till ±25 % av medelvärdet för alla parametrar utom för dem som mäts i år, där intervallet var ±2 hela år. En probabilistisk känslighetsanalys utfördes också för var och en av de fyra modellerna med hjälp av PyMC3, en probabilistisk programmeringsmodul för Python (PyMC3 version 3.7; Python version 3.7.3). Realistiska sannolikhetsfördelningar definierades för varje modellparameter (kompletterande tabell 2) och simuleringar genomfördes utifrån parametervärden som samplats från den underliggande fördelningen med hjälp av Markovkedja Monte Carlo-sampling. I den här studien utfördes 10 000 simuleringar för var och en av de fyra modellerna och resultatmått bedömdes över hela ensemblen av simuleringar.

Resultat

Base-case &-scenarioanalyser

Resultaten av de fyra modellerna visas i tabell 2. I grundscenariomodellen var den kombinatoriska PGx-strategin förknippad med en 1,53 gånger högre remissionsfrekvens och patienterna beräknades vinna 0,17 QALYs (2,02 månader), jämfört med TAU-strategin. Efter att ha tagit hänsyn till priset på testet sparade den kombinerade PGx-strategin 2431 dollar jämfört med TAU. Den negativa ICER visade att den kombinatoriska PGx-behandlingsstrategin var dominerande jämfört med TAU-strategin, eftersom den var både effektivare och mer kostnadsbesparande i alla scenarier.

.

Tabell 2. Grundscenarioresultat.
Modell Modelltyp Mottagningsfrekvens Relativt nyttoförhållande QALYs. vunna Differens i totala kostnader‡ ICER (inkrementell kostnad/ vunnet QALY)‡ Slutsats Ref.
CPGx† TAU
1 Meta-analys av alla fyra CPGx-studier 18.9% 12.8% 1.53 0.168 -$2431 -$14 454/QALY Dominant, kostnadsbesparande
2 Metaanalys av CPGx-blindade RCT:er 15.1% 10.0% 1.55 0.149 -$1878 -$12 580/QALY Dominant, kostnadsbesparande
3 Metaanalys av CPGx öppna studier 28.4% 20.3% 1.47 0.190 -$3056 -$16 124/QALY Dominant, kostnadsbesparande
4 Största blinda RCT med enbart CPGx 14,9% 10,1% 1.51 0,143 -$1687 -$11 816/QALY Dominant, kostnadsbesparande

†Remissionsfrekvens för CPGx-behandlingsgruppen beräknades enligt följande: CPGx remissionsfrekvens = 1 – (1 – TAU remissionsfrekvens) ∧ relativ nyttokvot.

‡Negativa (-) värden indikerar lägre kostnader i CPGx-gruppen jämfört med TAU-gruppen.

CPGx: Kombinatorisk farmakogenomisk testning; ICER: Incrementell kostnadseffektivitetskvot; QALY: Kvalitetsjusterat levnadsår; RCT: Randomiserad kontrollerad studie; TAU: Behandling som vanligt.

Samma tendenser observerades i scenario-analyserna (modell 2-4). Den relativa nyttan av den kombinatoriska PGx-behandlingsstrategin varierade från 1,47-1,55, vilket resulterade i en beräknad vinst på 0,14-0,19 QALY (1,72-2,28 månader) jämfört med TAU-strategin. Efter att ha tagit hänsyn till priset på testet sparade den kombinatoriska PGx-strategin 1 687-3056 US-dollar jämfört med TAU. Enligt ICER för de tre modellerna förblev den kombinatoriska PGx-behandlingsstrategin dominerande jämfört med TAU-strategin.

Känslighetsanalyser

Envägs-känslighetsanalyser utfördes separat för de fyra modellerna (Figur 2; Kompletterande figur 2 & Kompletterande tabell 1). I alla modeller var de inkrementella kostnaderna och ICER:erna mest känsliga för förändringar i remissionsfrekvensen i den kombinatoriska PGx-gruppen och i andra hand för variation i RBR för den kombinatoriska PGx-behandlingsstrategin jämfört med TAU. I modellerna 1, 2 och 4 var den kombinatoriska PGx-strategin dominerande över TAU-strategin och ICER:n förblev kostnadsbesparande (negativ kostnad per vunnen QALY) när mer än 90 % av ingångsparametrarna varierade (20/22 parametrar). De två scenarier där den kombinatoriska PGx-strategin var dyrare, men fortfarande effektivare, än TAU-strategin var när den kombinatoriska PGx-remissionsfrekvensen och RBR tog sina nedre gränser. För modell 1 resulterade detta i marginella kostnader för den kombinatoriska PGx-strategin jämfört med TAU-strategin på 284 dollar när remissionsgraden tog den nedre gränsen och 64 dollar när RBR tog den nedre gränsen. För modell 2 var de kombinatoriska PGx-inkrementella kostnaderna 490 dollar respektive 356 dollar när remissionsfrekvensen och RBR tog den nedre gränsen. För modell 4 var de inkrementella kostnaderna för samma scenarier 649 US-dollar när remissionsfrekvensen var den nedre gränsen och 527 US-dollar när RBR var den nedre gränsen. I modell 3 var den kombinatoriska PGx-strategin dominerande över TAU-strategin när man varierade mer än 95 % av parametrarna (21/22 parametrar). I det enda scenariot med högre kostnader var tilläggskostnaden för den kombinatoriska PGx-strategin i förhållande till TAU 124 US-dollar. Detta inträffade när remissionsfrekvensen i den kombinatoriska PGx-gruppen låg på den nedre gränsen. I alla fyra modellerna förblev ICER:erna under tröskelvärdet för betalningsvilja (WTP) på 50 000 dollar/QALY när man varierade alla ingående parametrar.

Figur 2. Tornadodiagram för skillnaden i totala kostnader mellan kombinatorisk farmakogenomisk testning och behandling som vanligt baserat på envägskänslighetsanalys.

Negativa värden indikerar lägre kostnader i CPGx-gruppen i förhållande till TAU-gruppen. Kostnaden för testet ingick. Analysen avser modell 1, metaanalysen av alla fyra CPGx-studier.

CPGx: Combinatorial pharmacogenomic testing; TAU: Treatment as usual.

Dessa känslighetsanalyser begränsades till ett intervall på 2 till 7 år för tidshorisonten. Om en tidshorisont för hela livet på 50 år skulle användas i vår modell förändras dock skillnaden i QALYs, kostnadsbesparingar och ICERs med upp till 32, 66 respektive 26 %, där kombinatorisk PGx ytterligare dominerar TAU-strategin.

En probabilistisk känslighetsanalys genomfördes för de fyra modellerna (Figur 3; Kompletterande figur 3 & Kompletterande tabell 2). Skillnaden i totalkostnader, eller inkrementell kostnad, och skillnaden i QALYs visas med hjälp av spridningsdiagram. De nordvästra, nordöstra, sydvästra och sydöstra kvadranterna i spridningsdiagrammen representerar de fyra planen för kostnadseffektivitet, som anger varken effektivt eller kostnadsbesparande, effektivt men inte kostnadsbesparande, inte effektivt men kostnadsbesparande och både effektivt och kostnadsbesparande, respektive. I alla modeller dominerade den kombinatoriska PGx-behandlingsstrategin TAU-strategin i majoriteten av simuleringarna (70,3-93,0 %). Det vill säga, den kombinerade PGx-behandlingsstrategin var både effektivare och mer kostnadsbesparande (sydöstra kvadranten) än TAU-strategin. Sannolikheten för att kombinatorisk PGx-behandling är kostnadseffektiv vid WTP-tröskeln på 50 000 dollar för alla fyra modellerna är 94,5-96,7 %.

Figur 3. Spridningsdiagram över skillnaden i totalkostnader och skillnaden i effekter som uppskattats genom probabilistisk känslighetsanalys.

Probabilistisk känslighetsanalys simuleringar representeras av blå punkter. Diagrammen i marginalerna representerar de univariata fördelningarna. Den röda linjen anger värdet för grundfallet och den grå linjen anger noll. Analysen avser modell 1, metaanalysen av alla fyra CPGx-studier.

CPGx: Combinatorial pharmacogenomic testing; dCOST: Skillnad i totalkostnad; dQALY: Skillnad i kvalitetsjusterat levnadsår; QALY: Kvalitetsjusterat levnadsår; TAU: Behandling som vanligt; WTP: Betalningsvilja.

Diskussion

I grundscenariomodellen och scenarioanalyserna dominerade kombinatorisk PGx över TAU-strategin, vilket tyder på att den inte bara är effektivare utan också kostnadsbesparande, vilket stöder användning i klinisk praxis. ICER:erna som härrörde från basmodellen och scenarioanalyserna förblev långt under det gemensamma tröskelvärdet för kostnadseffektivitet på 50 000 dollar när man varierade någon av parametrarna i de envägskänslighetsanalyserna. Den parameter som hade störst inverkan på modellen när den varierades i envägskänslighetsanalyser var remissionsfrekvensen i samband med kombinatorisk PGx-styrd behandling. När remissionsfrekvensen tog den nedre gränsen förknippades den kombinatoriska PGx-strategin med 124-649 dollar högre kostnader än TAU-strategin, medan ICER:erna förblev långt under 50 000 dollar. Baserat på den probabilistiska känslighetsanalysen för alla fyra modellerna var det mer än 94 % sannolikhet för att kombinatorisk PGx skulle vara kostnadseffektivt inom WTP-tröskeln på 50 000 dollar, vilket visar på denna modells robusthet. Dessutom är den relativa förbättringen av remissionsfrekvensen för den kombinatoriska PGx-behandlingsmetoden jämfört med TAU konsekvent i de olika typerna av studier, trots skillnaderna i remissionsfrekvens mellan RCT-studier och öppna studier. Alla fyra modellerna visade en liknande 50-procentig förbättring av remissionsfrekvensen för kombinatorisk PGx jämfört med TAU, vilket stärker validiteten hos basmodellen och de remissionsfrekvenser som används där.

För att sätta dessa resultat i perspektiv kan kostnadseffektiviteten för kombinatorisk PGx-styrd behandling övervägas i förhållande till andra behandlingsmetoder för depression som är tillgängliga i Kanada. Till exempel har Health Quality Ontario, en provinsiell organisation som genomför bedömningar av hälsoteknik och ger rekommendationer om offentlig finansiering till Ontarios ministerium för hälsa och långtidsvård, publicerat kostnadseffektivitetsanalyser av repetitiv transkraniell magnetstimulering, internetbaserad kognitiv beteendeterapi och grupp- och individuell psykoterapi för depression, jämfört med standardvård . Modellerna gav ICER-värden på mellan 3 715 och 98 242 dollar per QALY, och alla tre behandlingsmetoderna fick positiva finansieringsrekommendationer för användning när patienter med depression uppfyllde förspecificerade kriterier. I jämförelse gav den kombinatoriska PGx-styrda behandlingsmetoden betydligt lägre ICER:er på mellan -11 861 och -16 124 dollar per vunnen QALY, med en sannolikhet för kostnadseffektivitet på mellan 94,5-96,7 % vid en WTP-tröskel på 50 000 dollar per vunnen QALY eller 89,4-96,6 % vid en WTP-tröskel på 20 000 dollar per vunnen QALY. Dessa resultat är ett bevis för att kombinatorisk PGx-testning för att vägleda depressionsbehandling visar på kostnadsbesparingar för den offentliga betalaren.

Fortfarande bör tonvikten läggas på nya behandlingsmetoder som är effektiva i både primärvård och psykiatrisk vård. I Kanada minskar antalet praktiserande psykiatriker och det otillfredsställda behovet av psykiatriska tjänster ökar . En kanadensisk studie av användningen av kombinatorisk PGx för att vägleda depressionsbehandling bland primärvårdspersonal och psykiatriker visade på klinisk nytta i båda läkargrupperna, med den största förbättringen bland de patienter vars behandling tillhandahölls av deras primärvårdspersonal . Att optimera behandlingen av depression inom primärvården skulle kunna öka psykiaternas kapacitet att fokusera på de svårast sjuka patienterna. Med tanke på att den kombinatoriska PGx-behandlingsstrategin är effektiv i flera behandlingsmiljöer och beräknas vara kostnadsbesparande för provinsregeringarna kan detta därför vara en metod för att minska väntetiderna för specialister i Kanada.

En annan kostnadseffektivitetsanalys har visat på kostnadseffektiviteten av PGx-testning bland n = 261 patienter med måttlig till svår depression. Eftersom den aktuella studien modellerade effekten av kombinatorisk PGx på n = 1 425 patienter med depression som uppnår remission, kan resultaten inte direkt jämföras med modellen av Groessl et al. där n = 261 patienter ingick och den målinriktade slutpunkten var respons.

Det fanns flera begränsningar i den modelleringsmetod som användes i denna kostnadseffektivitetsanalys. För det första, eftersom långsiktiga ekonomiska data i samband med kombinatorisk PGx-testning för depression inte var tillgängliga i den kanadensiska hälso- och sjukvården, användes i den aktuella studien en indirekt bedömning av kostnader i samband med kombinatorisk PGx-styrd depressionsbehandling jämfört med TAU. Vi tillämpade remissionsfrekvenser från litteraturen på kanadensiska kostnader för depression från litteraturen för att härleda kostnader förknippade med varje behandlingsstrategi. Dessutom var de depressionsrelaterade kostnader som användes i modellen huvudsakligen direkta kostnader i samband med behandling av depression (kostnader för sjukhus, läkare och receptbelagda läkemedel), medan de indirekta kostnaderna begränsades till utvalda sociala tjänster (hyresstöd och stöd för arbetsinkomst). Ytterligare indirekta kostnader som skulle kunna beaktas i framtida modellering av kostnadseffektivitet är funktionshinder, sjukfrånvaro och förlorad produktivitet i samband med depression, som är förknippade med en betydande börda för Kanadas ekonomi på cirka 32 miljarder dollar per år .

Den här studien begränsas dessutom av antaganden som gjorts när empiriska data inte fanns tillgängliga. Till exempel, när data om långsiktig hållbarhet inte fanns tillgängliga, projicerade vi en 3-årig relativ fördel av kombinatorisk PGx jämfört med TAU. Detta baserades på varaktigheten av nyttan av läkemedelsbehandling och speglade den tidigare publicerade amerikanska kostnadseffektivitetsmodellen för kombinatorisk PGx för depression .

Denna studie kan också begränsas av användningen av en femårig tidshorisont, vilket kan underskatta de långsiktiga kostnadsbesparingar som är förknippade med kombinatorisk PGx-styrd behandling av depression. Både National Institute for Health and Care Excellence (NICE) och Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) riktlinjer för ekonomiska utvärderingar rekommenderar en tidshorisont som är tillräckligt lång för att fånga alla viktiga skillnader i kostnader eller resultat mellan de två behandlingsstrategierna . När en behandlingsstrategi kan påverka dödligheten är den rekommenderade tidshorisonten dessutom patientens hela livstid . När man använde en tidshorisont på 50 år under hela livet i en explorativ analys inom den aktuella modellen ändrades skillnaden i QALY, kostnadsbesparingar och ICER med upp till 32, 66 respektive 26 %, där kombinatorisk PGx ytterligare dominerar TAU-strategin. Att använda livstidsperspektivet kan dock skapa analytiska utmaningar när mycket osäkra extrapoleringar används. För denna bedömning av kostnadseffektivitet valde vi därför en konservativ tidshorisont på 5 år för vår primära analys, i enlighet med vad som angavs i en nyligen genomförd hälsoteknikbedömning av psykoterapi för depression och ångest av Health Quality Ontario .

Och vi valde dessutom konservativt en diskonteringsränta på 3 %, i stället för den diskonteringsränta på 1,5 % som föreslås av NICE och CADTH för ekonomiska analyser . När modellen kördes på nytt med diskonteringsräntan på 1,5 % hade det dock liten inverkan på modellens resultat och de inkrementella kostnaderna, QALY:erna och ICER:erna gynnade ytterligare kombinatorisk PGx framför TAU.

Slutligen härleddes återfallsfrekvensen i samband med varje behandlingsstrategi som användes i modellen från olika studier. Återfallsfrekvensen för patienter som använde den kombinatoriska PGx-behandlingsstrategin härleddes från opublicerade data från den kliniska studien GUIDED, medan återfallsfrekvensen för patienter som använde TAU-strategin rapporterades i en systematisk genomgång av kliniska studier av antidepressiva läkemedel av Sim m.fl. Eftersom det oundvikligen kommer att finnas skillnader i studiedesign är återfallsfrekvenserna helt enkelt uppskattningar för de två behandlingsstrategierna, och känslighetsanalyser är särskilt viktiga i denna situation. När återfallsfrekvensen varierade i envägskänslighetsanalyser förblev de resulterande marginalkostnaderna och ICER:erna lägre än -10 000 dollar (dvs. kostnadsbesparande). Om man utvidgar detta ytterligare, när återfallsfrekvensen för kombinatoriska PGx-tester ökades med 100 %, förblev alla ICER under -5 000 dollar, vilket innebär att modellen även vid den övre gränsen för återfall förblir kostnadsbesparande.

Slutsats

I denna studie undersöktes kostnadseffektiviteten av att använda kombinerad PGx-testning för att vägleda behandlingen av depression jämfört med behandling som vanligt. Den kombinatoriska PGx-behandlingsstrategin var effektivare (vinst i QALYs) och mindre kostsam (negativa inkrementella kostnader) jämfört med TAU-strategin för depression. Med stöd av envägs- och probabilistiska känslighetsanalyser drar vi slutsatsen att kombinatorisk PGx-testning är kostnadseffektivt jämfört med TAU för patienter med måttlig till svår depression ur det kanadensiska offentliga hälso- och sjukvårdssystemets perspektiv. Med tanke på att cirka 1,6 miljoner kanadensare har rapporterat att deras behov av psykisk hälsovård inte har tillgodosetts eller endast delvis har tillgodosetts , kräver vårt tillvägagångssätt för behandling av psykisk sjukdom, inklusive depression, förbättringar och större investeringar. I Kanada står den psykiska hälsan emellertid för 7,2 % av de totala offentliga hälso- och sjukvårdsutgifterna, vilket i ett internationellt perspektiv är mindre än i de flesta utvecklade länder . Enligt denna kostnadseffektivitetsanalys beräknas en investering i användningen av kombinatoriska PGx-tester för att vägleda behandlingen av depression förbättra patientresultaten och livskvaliteten samt ge kostnadsbesparingar för det kanadensiska offentliga hälso- och sjukvårdssystemet.

Sammanfattning

  • Bättre behandlingsmetoder för depression behövs för att öka patienternas sannolikhet att uppnå remission och förkorta tiden till ett sådant resultat. Ett tillvägagångssätt som kan användas för att förbättra behandlingen av depression är farmakogenomisk testning.

  • Kombinatorisk farmakogenetisk testning är en tredje generation av farmakogenetisk testning där flera farmakokinetiska och farmakodynamiska gen-läkemedelsinteraktioner viktas och balanseras. Detta tillvägagångssätt skiljer sig från första generationens tester med en enda gen eller andra generationens tester av flera gen-läkemedelsinteraktioner och förtjänar därför en egen bedömning av effektivitet och ekonomisk nytta.

  • Det är av avgörande betydelse för beslutsfattare och för genomförandet av tekniken att fastställa kostnadseffektiviteten för ny hälso- och sjukvårdsteknik.

  • Från den kanadensiska offentliga betalarens perspektiv bedömde vi kostnadseffektiviteten av att använda kombinatorisk farmakogenetisk testning för att vägleda behandlingen av depression.

  • Användning av kombinatorisk farmakogenetisk testning för att vägleda depressionsbehandlingen beräknas patienterna vinna 0,14-0,19 kvalitetsjusterade levnadsår (cirka 2 månader) jämfört med användning av sedvanlig behandling, över en femårsperiod.

  • Kombinatorisk farmakogenetisk testning beräknas spara den offentliga betalaren CAD $1687-3056 jämfört med behandling som vanligt, över 5 år.

  • Kombinatorisk farmakogenetisk testning är både kostnadsbesparande och kostnadseffektiv, med beräknade inkrementella kostnadseffektivitetskvoter som sträcker sig från -11 861 till -16 124 dollar/kvalitetsjusterade levnadsår vinster.

  • Dessa resultat bidrar till den mängd bevis som visar att kombinatorisk farmakogenetisk testning är effektivare och mindre kostsam jämfört med sedvanlig behandling av depression.

Supplementary data

För att se de kompletterande data som åtföljer denna artikel kan du besöka tidskriftens webbplats: www.futuremedicine.com/doi/suppl/10.2217/pgs-2020-0012

Finansiella &konkurrerande intressen avslöjande

Denna studie finansierades till fullo av Assurex Health (numera Myriad Neuroscience). Finansiering under utarbetandet av manuskriptet stöddes av Assurex Health och ett Mitacs Elevate Postdoctoral Fellowship (JA Tanner). JA Tanner, PE Davies, CC Overall och BM Dechairo var anställda av Assurex Health/Myriad vid tiden för studien. Författarna har inga andra relevanta anknytningar eller ekonomiska engagemang med någon organisation eller enhet med ett ekonomiskt intresse i eller ekonomisk konflikt med ämnet eller materialet som diskuteras i manuskriptet förutom de som avslöjats.

Ingen skrivhjälp utnyttjades vid framtagandet av detta manuskript.

Open access

Detta arbete är licensierat under Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Unported License. För att se en kopia av denna licens, besök http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Papers of special note have been highlighted as: – av intresse; — av stort intresse

  • 1. Steensma C , Loukine L , Orpana H et al. Describing the population health burden of depression: health-adjusted life expectancy by depression status in Canada. Health Promot. Chronic Dis. Prev. Can. 36(10), 205-213 (2016). Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 2. Stonebridge C , Sutherland G . Healthy brains at work. estimating the impact of workplace mental health benefits and programmes (2016). www.conferenceboard.ca/temp/62991e2c-3a36-40ea-add2-2332520fc891/8242_Healthy-Brains-Workplace_BR.pdf Google Scholar
  • 3. Mrazek DA , Hornberger JC , Altar CA , Degtiar I . En översyn av den kliniska, ekonomiska och samhälleliga bördan av behandlingsresistent depression: 1996-2013. Psychiatr. Serv. 65(8), 977-987 (2014). – Ger en grundlig genomgång av den ekonomiska bördan av depression i USA, vilket visar på behovet av bättre behandlingar för depression. crossref, Medline, Google Scholar
  • 4. Tanner J-A , Hensel J , Davies PE , Brown LC , Dechairo BM , Mulsant BH . Ekonomisk börda av depression och tillhörande användning av hälso- och sjukvårdsresurser i Manitoba, Kanada. Can. J. Psych. doi:10.1177/0706743719895342 (2019). – Ger en uppskattning av den ekonomiska bördan av depression i Kanada och visar på den betydande belastningen på hälso- och sjukvårdssystemet och behovet av bättre behandlingar för depression.Crossref, Google Scholar
  • 5. Rush AJ , Trivedi MH , Wisniewski SR et al. Akuta och långsiktiga resultat hos deprimerade öppenvårdspatienter som kräver ett eller flera behandlingssteg: en STAR*D-rapport. Am. J. Psychiatry 163(11), 1905-1917 (2006). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 6. Greden JF , Parikh SV , Rothschild AJ et al. Impact of pharmacogenomics on clinical outcomes in major depressive disorder in the GUIDED trial: a large, patient- and rater-blinded, randomized, controlled study. J. Psychiatr. Res. 111, 59-67 (2019). — Den största randomiserade kontrollerade studien (RCT) av kombinatorisk farmakogenetisk testning för att vägleda depressionsbehandling, som rapporterar den kliniska nyttan och validiteten av denna teknik. crossref, Medline, Google Scholar
  • 7. Hall-Flavin DK , Winner JG , Allen JD et al. Utility of integrated pharmacogenomic testing to support the treatment of major depressive disorder in a psychiatric outpatient setting. Pharmacogenet. Genomics 23(10), 535-548 (2013). — En av de tidiga kliniska studierna av kombinatorisk farmakogenetisk testning för att vägleda behandling av depression. crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 8. Hall-Flavin DK , Winner JG , Allen JD et al. Användning av en farmakogenomisk algoritm för att vägleda behandling av depression. Transl. Psychiatry 2, e172 (2012). — En av de tidiga kliniska studierna av kombinatorisk farmakogenetisk testning för att vägleda depressionsbehandling.Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9. Winner JG , Carhart JM , Altar CA , Allen JD , Dechairo B . En prospektiv, randomiserad, dubbelblind studie som bedömer den kliniska effekten av integrerad farmakogenomisk testning för major depressiv sjukdom. Discov. Med. 16, 219-227 (2013). — En av de tidiga kliniska studierna av kombinatorisk farmakogenetisk testning för att vägleda behandling av depression Medline, Google Scholar
  • 10. Tanner JA , Davies PE , Voudouris NC et al. Kombinatorisk farmakogenomik och förbättrade patientresultat vid depression: behandling av primärvårdsläkare eller psykiatriker. J. Psychiatr. Res. 104, 157-162 (2018). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 11. Benitez J , Cool CL , Scotti DJ . Användning av kombinatorisk farmakogenomisk vägledning vid behandling av psykiatriska störningar. Per. Med. 15(6), 481-494 (2018). Länk, CAS, Google Scholar
  • 12. Brown LC , Lorenz RA , Li J , Dechairo BM . Ekonomisk nytta: kombinatorisk farmakogenomik och besparingar av läkemedelskostnader för psykisk hälsovård i en primärvårdsmiljö. Clin. Ther. 39(3), 592-602.e591 (2017). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 13. Hornberger J , Li Q , Quinn B . Kostnadseffektivitet av kombinatorisk farmakogenomisk testning för behandlingsresistenta patienter med major depressiv sjukdom. Am. J. Manag. Care 21(6), e357-e365 (2015). — Den första kostnadseffektivitetsmodellen för användning av kombinatorisk farmakogenomisk testning för att vägleda depressionsbehandling, prognostiserad för det amerikanska hälso- och sjukvårdssystemet.Medline, Google Scholar
  • 14. Winner JG , Carhart JM , Altar CA et al. Kombinatorisk farmakogenomisk vägledning för psykiatriska läkemedel minskar de totala apotekskostnaderna i en ettårig prospektiv utvärdering. Curr. Med. Res. Opin. 31(9), 1633-1643 (2015). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 15. Ottawa ON . Det kanadensiska institutet för hälsoinformation. Nationella trender för hälso- och sjukvårdsutgifter, 1975-2018 (2018). https://secure.cihi.ca/free_products/NHEX-trends-narrative-report-2018-en-web.pdf Google Scholar
  • 16. Geddes JR , Carney SM , Davies C et al. Återfallsprevention med antidepressiv läkemedelsbehandling vid depressiva störningar: en systematisk översikt. Lancet 361(9358), 653-661 (2003). Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 17. Sim K , Lau WK , Sim J , Sum MY , Baldessarini RJ . Förebyggande av återfall och återfall hos vuxna med major depressiv sjukdom: systematisk genomgång och metaanalyser av kontrollerade försök. Int. J. Neuropsychopharmacol. 19(2), 1-13 (2015). Google Scholar
  • 18. Kessler RC , Berglund P , Demler O , Jin R , Merikangas KR , Walters EE . Livstidsprevalens och åldersfördelning av DSM-IV-störningar i National Comorbidity Survey Replication . Arch. Gen. Psychiatry 62(6), 593-602 (2005). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 19. Health Quality Ontario . Psykoterapi för major depressivt tillstånd och generaliserat ångestsyndrom: en utvärdering av hälsoteknik. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 17(15), 1-167 (2017). – En hälsoteknikbedömning av Health Quality Ontario av en behandlingsmetod för depression, inklusive kostnadseffektivitetsmodellering.Google Scholar
  • 20. Brown L , Vranjkovic O , Li J et al. The clinical utility of combinatorial pharmacogenetic testing for patients with depression: a meta-analys under consideration. Pharmacogenomics doi:10.2217/pgs-2019-0157 (2020). Länk, Google Scholar
  • 21. Statistics Canada. Tabell 13-10-0710-01 Dödsfall och dödlighetstal efter åldersgrupp (2013-2017). https://doi.org/10.25318/1310071001-eng Google Scholar
  • 22. Health Quality Ontario. Repetitiv transkraniell magnetstimulering för behandlingsresistent depression: en ekonomisk analys. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 16(6), 1-51 (2016). – En hälsoteknikbedömning av Health Quality Ontario av en behandlingsmetod för depression, inklusive kostnadseffektivitetsmodellering. Google Scholar
  • 23. Health Quality Ontario. Internetlevererad kognitiv beteendeterapi för svår depression och ångestsjukdomar: en utvärdering av hälsoteknik. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 19(6), 1-199 (2019). – En hälsoteknikbedömning av Health Quality Ontario av en behandlingsmetod för depression, inklusive modellering av kostnadseffektivitet. Google Scholar
  • 24. Kanadensiskt samarbetscentrum för läkarresurser. Psykiatri – en aktuell profil av yrket. Canadian Medical Association (2012). http://nationalphysiciansurvey.ca/wp-content/uploads/2012/10/C3PR-Bulletin-201204-EN.pdf Google Scholar
  • 25. Groessl EJ , Tally SR , Hillery N , Maciel A , Garces JA . Kostnadseffektivitet av ett farmakogenetiskt test för att vägleda behandling av major depressiv sjukdom. J. Manag. Care Spec. Pharm. 24(8), 726-734 (2018). Medline, Google Scholar
  • 26. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Vägledning om metoderna för teknikbedömning. 2013 (2013). www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK395867/pdf/Bookshelf_NBK395867.pdf Google Scholar
  • 27. Riktlinjer för ekonomisk utvärdering av hälsoteknik: Kanada (4:e upplagan). (2017). www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/guidelines_for_the_economic_evaluation_of_health_technologies_canada_4th_ed.pdf Google Scholar
  • 28. Cohen DJ , Reynolds MR . Tolkning av resultaten av studier av kostnadseffektivitet. J. Am. Coll. Cardiol. 52(25), 2119-2126 (2008). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 29. Sunderland A , Findlay LC . Upplevt behov av psykisk vård i Kanada: resultat från 2012 års Canadian Community Health Survey-Mental Health. Health Rep. 24(9), 3-9 (2013). Medline, Google Scholar
  • 30. Jacobs P , Dewa C , Lesage A et al. The cost of mental health and substance abuse services in Canada (2010). www.ihe.ca/publications/the-cost-of-mental-health-and-substance-abuse-services-in-canada Google Scholar

.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.