En konversation med Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD
Av Caroline Helwick
Mars 10, 2017
Risk-nytta-förhållandet för adjuvant behandling måste vägas för varje individ.
– Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhDTweet this quote
Diffusa infiltrerande låggradiga gliom inkluderar oligodendrogliom och astrocytom och står för cirka 5 % av alla primära hjärntumörer. Behandlingsstrategier för dessa låggradiga gliom hos vuxna har nyligen ändrats, vilket beskrivs i en nyligen publicerad översikt i Journal of Oncology Practice.1 Artikelns första författare var Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD, biträdande professor i neurologisk kirurgi vid University of California, San Francisco (UCSF). Som medlem av divisionen för neuroonkologi vid UCSF har hon deltagit i utredningsinitierade, sponsrade och konsortiestudier med flera institutioner, och hennes specifika forskningsintressen är inriktade på utveckling av kliniska fas I-studier som testar nya behandlingsstrategier för patienter med hjärntumörer. Dr Bush ombads av ASCO Post att informera våra läsare om ämnen som molekylär karakterisering av låggradiga gliom, RTOG 9802-studien, den kirurgiska resektionens roll och valet av kemoterapi.
Molekylär karakterisering av låggradiga gliom
Vad är drivkraften för dig att skriva om låggradiga gliom vid denna tidpunkt? Hur förändras området?
Fältet förändras verkligen. Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering från 2016 har uppdaterat definitionen av dessa tumörer för att inkludera deras molekylära karakterisering, inklusive förekomsten av isocitratdehydrogenasmutation (IDH) och 1p/19p-kodeletion.2 I denna nya klassificering har den histologiska subtypen av blandat oligoastrocytom av grad II också tagits bort. Nu använder vi genotyp plus fenotyp för att definiera dessa tumörer, och det har varit en viktig förändring.
En annan ny utveckling är mognaden av data från Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9802, som visar att patienter med låggradig gliom med hög risk har en signifikant överlevnadsfördel när de behandlas med både strålbehandling och kemoterapi i förväg, jämfört med enbart strålbehandling.3 Jag tror att specialister inom neuroonkologi har blivit bekanta med denna utveckling, men jag är inte säker på hur mycket denna information har spridits till det allmänna onkologisamhället.
Uppdatering om RTOG 9802
Vad var överlevnadsskillnaderna i RTOG 9802?
RTOG 9802-studien jämförde 54 Gy strålbehandling med och utan adjuvant kemoterapi med prokarbazin, lomustin och vinkristin (PCV) vid högrisk låggradig gliom.3 Långtidsuppföljningen (median, 12 år) visade att med det kombinerade tillvägagångssättet ökade den totala medianöverlevnaden från 7,8 år med enbart strålbehandling till 13,3 år – en 41-procentig minskning av mortaliteten (P = .002). Denna ökning av överlevnaden observerades trots att 77 % av de patienter som progredierade efter enbart strålbehandling fick räddande kemoterapi. Med dessa resultat blev strålbehandling plus kemoterapi standardbehandling för låggradig gliom som kräver postoperativ adjuvant behandling.
Kirurgisk resektion
Förblir omfattande kirurgisk resektion den viktigaste komponenten i vården? Det verkar som om det bland behandlingsmetoderna är det enda området som inte är kontroversiellt.
Ja. Kirurgi förblir den viktigaste behandlingen för de flesta låggradiga gliom. De bästa resultaten är förknippade med optimal kirurgisk resektion. I en prospektiv studie fann man en total femårsöverlevnad på 97 % när resektionens omfattning översteg 90 %, jämfört med 76 % för tumörer med mindre omfattande resektion.4
Förmågan till fullständig resektion beror på tumörens läge. Vid UCSF ser vi ofta patienter som genomgår resektion i samhället och sedan kommer hit för definitiv resektion. När tumören ligger i den eloquenta cortexen är det viktigt att patienterna behandlas på expertcentra, där de kan få “vaken kartläggning” eller specialiserad intraoperativ magnetresonanstomografi (MRT).
Beslut om fortsatt behandling
Efter resektion, vad hjälper onkologer att förutsäga prognosen och fatta beslut om fortsatt behandling?
I allmänhet behandlas nu patienter med låggradig gliom med hög risk i början med både strålning och kemoterapi, och inte enbart med strålning, till stor del på grund av resultaten från RTOG 9802. Läkare måste föra samtal med sina patienter om riskerna och fördelarna med detta kombinerade tillvägagångssätt. Patienter med låggradig gliom kan leva länge med sin sjukdom, och strålbehandling innebär en risk för kognitiva problem på lång sikt.
Och även om det kommer att finnas nyanser i detta tillvägagångssätt har vi ännu inga data för att identifiera undergrupper av patienter som inte behöver båda modaliteterna. Vissa undergrupper av patienter kanske vill avvakta med strålbehandling tills tumören växer. Dessutom jämförde RTOG 9802 enbart strålbehandling med strålbehandling plus kemoterapi; det fanns ingen arm med enbart kemoterapi. Det kan finnas patienter som vi kan behandla med enbart kemoterapi, och detta ämne undersöks för närvarande.
Adjuvant terapi
Vilka patienter kan avstå från adjuvant terapi, och hur övervakar du dem?
Den exakta optimala hanteringen av patienter med låggradig gliom efter resektion återstår att fastställa. Förhållandet mellan risk och nytta med adjuvant behandling måste vägas för varje enskild individ. Det är ett attraktivt alternativ att avstå från ytterligare behandling efter resektion och i stället genomgå regelbunden MRT – och detta är möjligt för vissa patienter. Patienter som är yngre än 40 år med grov resektion kan falla in i denna grupp.
Frågan om övervakningsfrekvens är svår. Vi vill inte följa patienterna för noga, eftersom dessa tumörer växer långsamt, och vi ser förändringar ske under många månader till år. Nyckeln är att utvärdera och jämföra MRT-undersökningar under långa perioder, annars kan tecken på långsam tumörtillväxt missas.
Vilka patienter behöver i allmänhet full behandling i förväg?
Generellt sett, om en patient bedöms ha hög risk – äldre än 40 år eller har haft en subtotal resektion – bör adjuvant behandling med strålbehandling och kemoterapi starkt övervägas efter operationen. Det möjliga undantaget är patienten med ett oligodendrogliom, som tenderar att ha en bättre prognos än ett astrocytom.
Val av kemoterapi
Är PCV alltid det bästa valet för kemoterapi?
Val av kemoterapi är också under aktiv utredning. PCV användes i de tidiga prövningarna på grund av dess effektivitet i högre gradiga tumörer, men det har till stor del ersatts av temozolomid, som har en bättre toxicitetsprofil. Även om de två kemoterapierna inte har jämförts direkt, tyder tidiga data från RTOG 0424 på att temozolomid kan vara förknippat med längre överlevnad.5
Framtida tillvägagångssätt
Vilka är de mest lovande framtida tillvägagångssätten?
Om det inte finns något botemedel mot låggradig gliom utforskas aktivt nya terapier, bland annat läkemedel som är riktade mot molekyler eller vägar som är avvikande i cancerceller. Ett mål som anses vara särskilt attraktivt är mammalian target of rapamycin (mTOR), vilket gör den tillgängliga mTOR-hämmaren everolimus (Afinitor) till en kandidat. Bevacizumab (Avastin) studeras också i kombination med kemoterapi. Det ofta muterade IDH-komplexet kan vara en annan värdig måltavla.
Vi tror att immunterapi också kan visa sig vara effektivt vid låggradig gliom. En väg är vaccinterapi, som är särskilt attraktiv för låggradiga tumörer, eftersom de växer långsamt, vilket möjliggör flera immuniseringar och förmodligen högre nivåer av antigliomimmunitet. Vid UCSF har vi flera vaccinförsök på gång eller under utveckling. Immunkontrollpunktshämmare, som förändrar behandlingslandskapet för andra tumörer, utvärderas också för denna sjukdom. ■
Offentliggörande: Dr Bush rapporterade inga potentiella intressekonflikter.
1. Oberheim Bush NA, Chang S: Behandlingsstrategier för låggradig gliom hos vuxna. J Oncol Pract 12:1235-1241, 2016.
2. Louis DN, et al: Världshälsoorganisationens klassificering 2016 av tumörer i centrala nervsystemet. Acta Neuropathol 131:803-820, 2016.
3. Buckner JC, et al: Radiation plus prokarbazin, CCNU och vincristin vid låggradigt gliom. N Engl J Med 374:1344-1355, 2016.
4. Smith JS, et al: Role of extent of resection in long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol 26:1338-1345, 2008.
5. Fisher BJ, et al: Fas 2-studie av temozolomidbaserad kemoradiationsterapi för högrisk låggradig gliom. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:497-504, 2015.