I gruppen kvinnor som inte blev botade uppfyllde 12 patienter remissionskriterierna, men deras behandlande läkare valde att fortsätta DA-behandlingen, så de inkluderades i denna kategori.

Kvinnorna i remissionskategorin var yngre än kvinnorna som inte blev botade (27,9±8,6 vs 32,8±7,3 år, p=0.073), men vi fann inga signifikanta skillnader bland de andra egenskaperna som utvärderades.

I gruppen botade kvinnor observerades en trend för en längre behandlingstid före adenomreduktion eller PES (8,2±4,0 vs 4,9±2,8 år), men den efterföljande tiden för upplösning var likartad i de båda undergrupperna (5,9 respektive 5,8 år, fig. 1). Helade patienter med normal hypofysär MRT utvecklades inte till PES.

Diskussion

Den optimala varaktigheten av DA-behandling för mikroprolaktinom är för närvarande en fråga som diskuteras och flera experter anser att det är nödvändigt med livslång DA-förskrivning. Faktum är att en undersökning som utfördes bland endokrinologer i Storbritannien7 observerade att 20 % av dem aldrig försökte avbryta behandlingen.

I ett flertal rapporter har man publicerat uppgifter om DA-behandlingens effektivitet när det gäller att kontrollera symtomen, men de har inte fullt ut bedömt remissionsfrekvensen och den efterföljande uppföljningen. Webster et al.8 rapporterade förlängd behandling med cabergolin i 162 fall, men deras observationer var begränsade till en uppföljningsperiod på 7 månader. Verhelst et al.9 studerade 455 patienter med mikroprolaktinom som också behandlades med cabergolin under en period på 28 månader, men det var en studie vars huvudsyfte var att utvärdera tolerans och effekt, och cabergolin byttes till bromokriptin i de fall där intolerans eller resistens mot behandlingen observerades. I vår studie utvärderades endast mikroprolaktinom hos 47 kvinnor, men observationsperioden varade i 16,2±8,0 år.

En av de största patientserierna är den som Webster et al. beskrev,10 med totalt 459 fall, men den jämförde endast effekten av cabergolin och bromokriptin under en period av 6 månader. Passos et al.11 rapporterade 131 patienter som behandlades uteslutande med bromokriptin under 47 månader. De observerade att 64 % av mikroprolaktinomerna förblev i remission 44 månader efter det att behandlingen avbrutits. Colao et al.12 utvärderade 200 patienter med hyperprolaktinemi (105 mikroprolaktinom) som behandlades med cabergolin under en genomsnittlig period på 4 år, och de observerade en remissionskvot på 69 %.

Flera kriterier som behandlar den optimala tidpunkten för behandlingsavbrott har nyligen föreslagits. Till exempel föreslår Colao et al.12 att behandlingen med cabergolin ska fortsätta i 36-48 månader. De avbryter behandlingen när PRL-nivåerna är normala och ett år efter att man erhållit en negativ hypofysär MRT eller en minskning av tumörstorleken med minst 50 %. Pituitary Societys expertkommitté förespråkar en minst treårig behandlingstid, med normala PRL-nivåer under DA-behandling och en signifikant tumörminskning, innan medicineringen avbryts.

Andra publikationer4,12-14 påpekar att ett normalt hypofysärt MRT 1 år efter behandlingsavbrott inte är tillräckligt för att undvika återfall av mikroprolaktinom och de föreslår att DA-behandlingen bör bibehållas i minst 2 år efter det att inga tumörrester är synliga eller att en signifikant minskning på minst 50 % har verifierats.

De kliniska manifestationerna försvinner vanligtvis ett par veckor efter det att DA-behandling inletts, men denna kliniska normalisering innebär inte nödvändigtvis ett definitivt botande, eftersom ett återfall av symtomen kan inträffa 2-3 veckor efter det att behandlingen har avbrutits. Det förefaller därför rimligt att noga övervaka hypofysens avbildning minst en gång om året och att avstå från att försöka avbryta behandlingen tills tumörresterna har försvunnit.

Colao et al.12 bibehöll DA-behandlingen under en genomsnittlig period på 4 år; i deras serie observerades ett återfall av hyperprolaktinemi hos 30 % av patienterna, även i vissa fall där det inte fanns några tecken på hypofysetumör, även om ett återfall var vanligare hos patienter med en tumörrest vid tiden för DA-avbrott.

I vår serie krävdes det i genomsnitt 6 år för att uppnå en normalisering av hypofysens MRT eller utveckling av PES, och för att uppfylla kriterierna för remission. Detta skulle gynna rekommendationen att fortsätta DA-behandlingen i minst 2-3 år efter att ingen tumörrest är synlig i hypofysens MRT. Därför anser vi att PES inte nödvändigtvis innebär remission av mikroprolaktinom,15,16 och att detta bekräftas av att PES observerades i 2 av de 20 fall som inte betraktades som botade.

Colao et al.12 föreslog att om en tumörreduktion på >50 % observerades kunde DA-behandlingen avbrytas. Senare anmärkte dock hennes grupp4 och andra författare1,13,14 att det inte var tillräckligt att vänta i 1 år efter normalisering av MRT för att uppnå bestående remission, och rekommenderade att behandlingen skulle fortsätta i ytterligare 2 eller 3 år. Arafah och Nasrallah17 rekommenderar att man väntar i minst 5 eller 6 år innan man försöker avbryta behandlingen.

Biswas et al.7 rapporterade en remissionsfrekvens på 36 % bland 89 patienter som behandlades med cabergolin eller bromokriptin under en genomsnittlig period på 3,1 år, och de antydde också att de remissionsfrekvenser som observerades av Colao et al.12 var överskattade. I studien av Kharlip et al.13, som beskrev utvecklingen av 31 mikroprolaktinom, nådde återfallsfrekvensen 52 % 15 månader efter det att behandlingen med caberglin avbröts efter att ha varit ordinerad i 3,6 år. Hälften av patienterna i remission följdes upp i mindre än 15 månader och 64 % av dem hade persisterande tumörrester, vilket visar på en högre misslyckandefrekvens. I en nyligen genomförd metaanalys granskade Dekkers et al.18 19 publikationer som omfattade sammanlagt 743 patienter med hyperprolaktinemi. De fann att remission uppnåddes i 21 % av mikroprolaktinomerna och föreslog minst 3-5 års fortsatt DA-behandling.

I vår serie var ålder och PRL-nivåer vid tidpunkten för diagnosen av hyperprolaktinemi likartade de som rapporterats av andra.7,11,13 Yngre kvinnor uppnådde MRN-normalisering tidigare, var mindre benägna att utveckla PES och uppfyllde remissionskriterierna 3 år tidigare än äldre kvinnor.

De flesta av våra patienter fick behandling med bromokriptin, eftersom detta är det äldsta läkemedlet som används för medicinsk behandling av prolaktinom. När rutinregimerna byttes till kabaergolin uppnåddes inte remission tidigare och behandlingstiden var längre än för dem som fick bromokriptin. Detta skulle kunna tolkas som att det berodde på den större effektiviteten hos bromokriptin, men det måste noteras att dessa patienter också var yngre. Vidare skulle man också kunna dra slutsatsen att dessa kvinnor uppvisade en större resistens mot bromokriptin, vilket avgjorde behovet av en längre behandlingstid: en “icke-kurativ” behandling med bromokriptin och en “kurativ” behandling med cabergolin.

Detta står i kontrast till tidigare publikationer som tar upp överlägsenheten hos cabergolin jämfört med bromokriptin när det gäller kontroll av hyperprolaktinemi och tumörskrumpning.4,12,14 Vi anser dock att vi på grund av vår studies retrospektiva karaktär inte kan dra några definitiva slutsatser om direkta jämförelser mellan de två läkemedlen.

Menopaus observerades hos 6 patienter med normal MRT och hos 3 med persisterande tumörrester; detta bekräftar att klimakteriet inte nödvändigtvis är en prognostisk faktor som avgör remission, vilket också har anmärkts av andra.11,12

Vi observerade inga signifikanta skillnader i PRL-nivåer vid baslinjen mellan patienter som uppnådde remission och de som inte gjorde det, vilket stämmer överens med vissa tidigare rapporter,4,11-13,17 men i motsats till andra.7

Vissa studier4 har under kategorin mikroprolaktinom inkluderat hypofysbilder där ingen tumör observerades. Vi anser dock att detta är en förväxlingsfråga och har därför inte betraktat denna möjlighet som ett av våra inklusionskriterier. Enligt vår erfarenhet beror fall med hyperprolaktinemi och negativ sellär avbildning ofta på samtidig användning av läkemedel och inte på mikroprolaktinom. På så sätt kan “spontan remission” i själva verket tillskrivas tillbakadragandet av själva läkemedlet.

En fullständig normalisering av hypofysens avbildning verkar inte vara ett nödvändigt kriterium för att definiera remission. Det är dock tillrådligt att minst en 50-procentig volymminskning och normalisering av PRL-nivåerna bör uppnås med minimala doser av DA innan något försök görs att avbryta den medicinska behandlingen.

Slutsatser

I den här studien utarbetar vi tydligare och mer okomplicerade indikationer för att avbryta den medicinska behandlingen av mikroprolaktinom, och vi specificerar de kriterier som definierar remission. Hypofysär avbildning spelar en viktig roll, även om dess begränsningar när det gäller känslighet bör erkännas, och en normalisering eller utveckling av PES garanterar inte entydigt en fullständig och bestående bot. Hos utvalda patienter utan symtom och med låga nivåer av PRL med minimala doser av DA kan ihållande avbildning av tumörrester egentligen bero på fibrös vävnad utan klinisk relevans.

Livslång behandling är inte alltid nödvändig, även om det i vissa fall kan krävas förlängda regimer. Enligt vår erfarenhet uppnåddes remission hos 57,4 % av patienterna efter att ha bibehållit DA under en genomsnittlig period på 11,6±5,3 år. Ingen av de kvinnor som ingick i vår studie upplevde bekräftad remission före 4 år.

Om man ser till de kliniska egenskaper som är förknippade med remission var yngre ålder den enda faktor som observerades påverka remissionsfrekvensen.

Två år utan kliniska symtom och normala PRL-nivåer efter behandlingsavbrott är rimliga kriterier för att definiera remission. Långsiktig övervakning kommer dock fortfarande att krävas eftersom återfall har beskrivits förekomma även efter 3 år.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.