Leontyne Price föddes som dotter till en snickare och en barnmorska i USA:s sydstater och fick sin musikaliska utbildning mycket tidigt. Hon fick pianolektioner och sjöng i St Paul Methodist Church i Laurel. Senare studerade hon musikundervisning vid College of Educational and Industrial Arts i Wilberforce. Efter examen åkte hon till New York och blev antagen till den berömda Juilliard School of Music i New York, där hon studerade sång för Florence Ward Kimball. Hennes första operaroll var Mistress Ford i Verdis Falstaff i en collegeproduktion.
Detta följdes senare upp med ett engagemang i en Broadwayproduktion av Porgy and Bess, med vilken hon turnerade världen över från 1952. Hennes partner William Warfield (1920-2002), som sjöng Porgy, blev också kortvarigt hennes make. De separerade igen redan 1967, men äktenskapet skildes inte förrän 1973.
Under 1950-talet uppträdde Leontyne Price ett antal gånger på opera- och konsertscener och i TV i USA. Hennes internationella genombrott kom i Europa: 1958 debuterade hon under Herbert von Karajan i titelrollen i Aida på Wiener Staatsoper och ett år senare på Covent Garden i London. Hon förblev förknippad med Herbert von Karajan i många år: Vid Salzburgfestivalen uppträdde Leontyne Price under hans ledning som Donna Anna i Don Giovanni (1960/61) och som Leonora i Verdis Il trovatore (1962/63); Price sjöng också Leonora vid Salzburgs påskfestival (1977). I denna roll – och återigen under Karajans ledning – tog hon också farväl av Wiener Staatsoper (1977).
Leontyne Price var den första svarta kvinnan som sjöng en huvudroll (Aida) på La Scala i Milano den 21 maj 1960.
1961 gjorde hon stor succé på Metropolitan Opera i New York med sin debut som Leonore i Verdis Il trovatore, där hon fick 42 minuter av stående ovationer. Från och med då var hon en av husets viktigaste sångare i över 20 år. Hon blev mest känd för sin tolkning av Aida, som också markerade hennes avsked från scenen 1985.
Inom de stora Mozart- och Verdi-rollerna innehöll Prices repertoar många konsertroller. Bland många andra utmärkelser fick hon 15 Grammy Awards för sina inspelningar.
Efter terroristattackerna den 11 september 2001 uppträdde Leontyne Price för sista gången på Carnegie Hall i en välgörenhetskonsert. Hon bor i Greenwich Village i New York. 1962 valdes hon in i American Academy of Arts and Sciences. År 2012 blev hon hedersmedlem i American Academy of Arts and Letters.