Av Caroline Helwick
November 25, 2017

LÄKARE ÄR nu väl förtrogna med BRAF-mutationer i avancerat melanom, men det finns mer till genomik i denna sjukdom än att identifiera BRAF och förskriva en BRAF-hämmare.

På 2017 års debatt- och didaktikkonferens, som hölls på Sea Island, Georgia, diskuterade Melinda L. Yushak, MD, MPH, från Emory University mutationer utöver BRAF V600E – var man kan förvänta sig dem, hur och när man testar för dem och hur man behandlar patienter som har dem.

Mutationsfrekvensen varierar beroende på plats

Mutationer är vanliga i melanom, och de är ofta ömsesidigt uteslutande. “I allmänhet hittar man bara en mutation hos en patient”, sade hon, nämligen BRAF (50 %), NRAS (13,25 %), MEK1 (6 %), KIT (2,6 %), CTNNNB1 (2 %-3 %), GNA11 (2 %) eller GNAQ (1 %).

Mer än 90 % av de melanom som diagnostiseras på kliniken är kutana. Kutana melanom har ofta BRAF-mutationer (40-50 %) och i mindre utsträckning NRAS-mutationer (15-20 %). KIT-aberrationer ses också ibland, och de uppkommer vanligen på solskadade ställen.

Mycket mindre vanliga är slemhinne- och akralmelanom – dvs. lesioner i vaginala, anala, sinonasala och palma- eller plantarområden. Hos dessa patienter är BRAF- och NRAS-mutationer sällsynta, men 15-40 % av patienterna har KIT-mutationer.

Ett ännu mindre vanligt är uveala melanom, som står för 5 %. Mer än 80 % av dessa patienter har GNAQ- eller GNA11-mutationer, och de saknar riktade läkemedel. Primär uveal terapi är lokal: brachyterapi, protonstråle och enucleation. Generellt sett är den totala prognosen dålig, med 5 och 10 års kumulativa metastaseringstal på 25 % respektive 34 %. Mediantiden från diagnos till död är 6 månader.

Övervakning vid uvealt melanom

“TILL skillnad från andra cancerformer går metastaser vid uvealt melanom nästan uteslutande till levern. Detta är viktigt när man tänker på lokala behandlingsalternativ och vilken typ av övervakning man ska göra”, säger dr Yushak.

Vid fastställandet av prognosen är TNM-stadieindelning (tumör, nodal, metastasering) inte särskilt hjälpsam, men kromosomanalyser är informativa, enligt följande:

• BRCA1-associerat protein (BAP1-genen), belägen på kromosom 3: Monosomi är associerad med dålig prognos.

• Kromosom 8q: Gain är associerat med dålig prognos.

• Kromosom 6p: Gain är associerat med bättre överlevnad.

• Chromosom 6q: Förlust är associerad med bättre överlevnad.

Polymerasekedjereaktion (PCR)-baserad genuttrycksprofilering som testar 15 olika gener har kunnat dela upp uvealmelanom i två klasser. Patienter i klass 1 har mer än 95 % chans att vara fria från metastaser efter 5 år, medan patienter i klass 2 har mindre än 20 % chans. Man försöker att ytterligare subklassificera klass 1-patienter för att fastställa vilka av dem som tillhör gruppen med god prognos (klass 1A) och vilka som tillhör de 5 % med sämre resultat (klass 1B).

“Den här informationen är till stor hjälp vid rådgivning av patienter på kliniken, eftersom den gör det möjligt för oss att stratifiera hög- och lågriskpatienter”, sade hon. “Patienter i klass 1A behöver egentligen inte träffa en medicinsk onkolog regelbundet eftersom de har en låg risk för metastasering, men patienter i klass 2 behöver träffa någon, åtminstone för en diskussion om övervakning.”

Det finns för närvarande ingen rekommendation om adjuvant behandling för patienter i klass 2, men detta är ett aktivt forskningsområde, tillade hon.

Övervakningsintervallet är fortfarande kontroversiellt. Vid tidig upptäckt av oligometastatisk sjukdom kan riktad intervention vara till hjälp, men detta måste vägas mot kostnaden och risken för falskt positiva resultat. Lågkostnadsalternativ för screening, t.ex. leverfunktionstester, har låg känslighet.

“Eftersom uvealt melanom nästan uteslutande går till levern är vår algoritm för klass 2-patienter övervakning var tredje månad, i allmänhet omväxlande mellan och leverultraljud”, sade hon.

Fokus på BRAF

Den mest kritiska mutationen vid melanom är naturligtvis BRAF. Mer än 90 % av BRAF-mutationerna är belägna vid kodon 600. Av dem är mer än 90 % vid V600E, cirka 5 % vid V600K och några få vid V600R, V600E2 eller V600D.

“Jag skulle vilja hävda att alla våra metastaserande melanompatienter bör testas för påverkbara mutationer.”

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

Tweet this quote

Testning för BRAF-mutationer kan förändra patienternas resultat. “Det finns olika behandlingsalternativ för patienter med vissa mutationer, och vissa har visat förbättringar av den totala överlevnaden”, betonade dr Yushak. Tre BRAF/MEK-hämmarkombinationer finns tillgängliga för dessa patienter: vemurafenib (Zelboraf) plus kobimetinib (Cotellic) och dabrafenib (Tafinlar) plus trametinib (Mekinist) är godkända av den amerikanska läkemedelsmyndigheten; encorafenib plus binimetinib är i klinisk prövning.

Uppdatering av COMBI-studier

UPPDATERADE ANALYSER av COMBI-studierna har bekräftat flera fördelar med dabrafenib plus trametinib hos patienter med V600-mutationer.

I COMBI-d var 22 % av patienterna med kombinationen progressionsfria efter 3 år, jämfört med 12 % som fick enbart dabrafenib (hazard ratio = 0,71).1 Patienter med normala LDH-nivåer (laktatdehydrogenas) hade en progressionsfri överlevnad efter 3 år på 27 % med kombinationen jämfört med 17 % med enbart dabrafenib (HR = 0,70). För undergruppen med normal LDH och oligometastatisk sjukdom (≤ 3 lesioner) var dessa siffror 38 % respektive 16 % (HR = 0,53). För den totala överlevnaden var trenderna liknande, där kombinationen gav en 3-årsöverlevnad på 44 % totalt sett (HR = 0,75) och 62 % bland patienter med normal LDH och oligometastaser (HR = 0,63).

“Detta är en stor sak för melanom”, kommenterade hon. “Vi fortsätter att se patienter som drar nytta av den här kombinationen två till tre år senare.”

Denna kombination är också effektiv mot hjärnmetastaser, enligt fas II-studien COMBI-MB, där intrakraniella responser inträffade hos 44 % till 59 % av patienterna (beroende på kohort), och intrakraniella sjukdomskontrollfrekvenser varierade från 75 % till 88 %.2

“De såg några ganska dramatiska intrakraniella reaktioner”, rapporterade dr Yushak. För de 76 patienter som var asymtomatiska, hade god prestationsstatus och ingen tidigare lokal behandling var den intrakraniella svarsfrekvensen 58 %, medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 44 % respektive 19 %.

Den lägsta svarsfrekvensen – 44 % – observerades hos patienter med V600D-, K- och R-mutationer, “men 44 % är ändå imponerande”, konstaterade hon. “Den här studien, även om den är med ett begränsat antal patienter, ger oss ytterligare ett alternativ för de 50-90 procent av våra patienter som utvecklar metastaser till hjärnan.”

Ombehandling kan vara effektiv

Patienter som utvecklar resistens mot BRAF/MEK-hämning – vilket de flesta gör – kan ibland framgångsrikt ombehandlas med samma läkemedel, enligt en fas II-studie av 25 patienter.3 Patienterna hade fått en BRAF-hämmare med eller utan en MEK-hämmare och hade avstått från behandling i minst 12 veckor. Återbehandling med dabrafenib och trametinib gav partiella svar hos 32 % och stabil sjukdom hos 40 %.

“Även patienter som hade fått BRAF/MEK-hämmare i kombination hade svar på retreatment”, sade hon. “Detta kan vara en värdefull fördel för vissa patienter, särskilt de med snabbt progressiv sjukdom eller smärta.”

Mutationer i KIT

Mutationer och AMPLIFIKATIONER i KIT ses i mukosala, akrala eller kroniskt solskadade melanom. Dessa patienter kan svara på en KIT-hämmare. I en studie av totalt 25 patienter som fick imatinib på 400 mg dagligen eller mer var svarsfrekvensen 29 % och steg till 54 % hos patienter med KIT-mutationer, medan ingen av patienterna med KIT-amplifierad sjukdom svarade.4

Samma sak gäller för en studie av 42 patienter med KIT-genmutationer som behandlades med nilotinib (Tasigna) på 400 mg två gånger dagligen, där svarsfrekvensen var 26 % och 48 % uppnådde en stabil sjukdom.5 Nästan alla patienter med exon 11-mutationer svarade på behandlingen. Medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 4,2 månader och den totala överlevnaden var 18 månader.

Mutationstestning: Vilka patienter, vilka tester?

“ALLA VÅRA METASTATISKA melanompatienter bör testas för att hitta mutationer som kan användas”, föreslog dr Yushak.

Det finns kompletterande diagnostiska tester för vemurafenib – cobas 4800 BRAF V600-mutationstestet – och för dabrafenib – THxID-analysen, som testar för V600E och V600K. Båda är PCR-baserade, men mer omfattande tester kan uppnås med nästa generations sekvensering, som kan identifiera alla relevanta mutationer. Detta är viktigt eftersom patienter med V600D- och V600R-mutationer kan dra nytta av BRAF/MEK-hämning, “och du kommer att missa dem med en PCR-baserad test”, påpekade hon. ■

OFFENTLIGGÖRANDE: Dr Yushak rapporterade inga intressekonflikter.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib jämfört med dabrafenib monoterapi hos patienter med metastaserande BRAF V600E/K-muterat melanom: Långtidsöverlevnad och säkerhetsanalys av en fas 3-studie. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al: Dabrafenib plus trametinib hos patienter med BRAFV600-mutant melanom hjärnmetastaser (COMBI-MB): En multicenter, multicohort, öppen fas 2-studie. Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al: Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma: An open-label, single arm, dual-center, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and kronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: Fas II-studie av nilotinib hos patienter med metastaserande malignt melanom som bär på KIT-genaberration: En multicenterstudie av Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologist 20:1312-1319, 2015.