I detta nummer av Diabetes Care föreslår dr Mayer Davidson att det är olämpligt att förskriva metformin till patienter med prediabetes (1). Vi håller respektfullt nog inte med. Hyperglykemi är en kontinuerlig riskfaktor för negativa hälsoutfall. Både graden och varaktigheten av hyperglykemi är förknippade med utvecklingen och utvecklingen av diabetiska mikro- och makrovaskulära komplikationer (2), och tidig aggressiv hantering av hyperglykemi vid både typ 1- och typ 2-diabetes ger livslånga hälsofördelar (3,4). Vi anser att dr Davidsons strategi för vaksam väntan, “att följa noga och omedelbart införa metformin när deras glykemi uppfyller kriterierna för diabetes…”, är otillräcklig. Ett stort antal studier har visat att det går 3-8 år mellan debut och diagnos av typ 2-diabetes (5), och vid tidpunkten för diagnosen har så många som 8-16 % av patienterna diabetisk retinopati, 17-22 % har mikroalbuminuri och 14-48 % har perifer polyneuropati (6,7). En nyligen genomförd epidemiologisk analys av nytillkommen diabetes i Storbritannien visade en statistiskt signifikant ökad risk för mikrovaskulära komplikationer vid diagnosen bland personer som tidigare identifierats med prediabetes jämfört med personer med tidigare normal glukostolerans (justerad oddskvot på 1,76 för retinopati och 1,14 för nefropati) (8). Det finns därför ingen anledning att undanhålla metformin, en säker, effektiv och kostnadsbesparande behandling för att fördröja eller förebygga utvecklingen av typ 2-diabetes, från personer med hög risk. Med detta sagt gäller ett antal reservationer.

För det första studerade Diabetes Prevention Program (DPP) och faktiskt de flesta av de andra stora försöken med diabetesprevention individer med extremt hög risk för utveckling till typ 2-diabetes (9). För att komma i fråga krävdes att försökspersonerna hade övervikt eller fetma och nedsatt glukostolerans (2-h glukos efter en 75-g oral glukosbelastning på 140-199 mg/dL) och fastande hyperglykemi (fastande glukos 95-125 mg/dL). Som Dr Davidson påpekade fattade en rad konsensuspaneler pragmatiska beslut om att anpassa enklare och vanligare diagnostiska kriterier (HbA1c, fasteglukos) till nedsatt glukostolerans enligt definitionen av det orala glukostoleranstestet efter 2 timmar (1). Även om man kanske identifierar ett jämförbart antal personer med “prediabetes” är det väl dokumenterat att American Diabetes Associations kriterier för fastande glukos och HbA1c inte identifierar samma personer som de kriterier som används för inskrivning i DPP. Jämfört med guldstandarden 2-h glukoskriterium på 140-199 mg/dL saknar fasteglukos på 100-125 mg/dL specificitet och resulterar i många falskt positiva diagnoser, medan HbA1c på 5,7-6,4 % saknar känslighet och resulterar i många falskt negativa diagnoser (10,11). Att tillämpa antingen livsstilsbehandling eller metforminbehandling på personer med lägre risk för typ 2-diabetes kommer att minska behandlingens effektivitet och kostnadseffektivitet och, när det gäller metformin, kan det sänka förhållandet mellan nytta och risk. Ett precisionsmedicinskt tillvägagångssätt, med metforminbehandling reserverad för individer med hög risk för progression till typ 2-diabetes, är optimalt.

För det andra fanns det även inom den till synes homogena DPP-studiepopulationen en betydande heterogenitet i behandlingseffekten. DPP Research Group rapporterade att metformin var mer effektivt hos deltagare <60 år, med BMI ≥35 kg/m2, med större grad av fastande hyperglykemi och hos kvinnor med historia av graviditetsdiabetes mellitus (12,13). Individer som väljs ut för behandling med metformin bör ha stor sannolikhet att gynnas. Detta tillvägagångssätt för precisionsmedicin, som kallas “förmånsbaserad skräddarsydd behandling”, beräknar en individs absoluta riskminskning som skillnaden mellan individens risk utan behandling och med behandling (14). DPP Research Group utvecklade riskekvationer som använder kliniska variabler som mäts vid DPP:s baslinje för att förutsäga risken för progression till diabetes och visade att fördelarna med metforminbehandling var begränsade till ungefär hälften av metforminbehandlingsgruppen som hade en högre risk för progression till typ 2-diabetes (15). Även om DPP visade att metforminbehandling fungerar kan alltså fokusering enbart på aggregerade behandlingsresultat leda till den felaktiga slutsatsen att metforminbehandling ger lika stora fördelar för alla som får den. Personaliserad medicin kräver förståelse för heterogenitet i behandlingseffekter, vilket gör det möjligt att kvantifiera fördelar och risker för att underlätta förmånsbaserad skräddarsydd behandling och säkerställa att de individer som väljs ut för behandling med metformin sannolikt kommer att gynnas.

För det tredje använder dr Davidson data från DPP:s metforminutsköljningsstudie och från diabetespreventionsprogrammets utfallsstudie (Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS) för att hävda att eftersom metformin kanske inte orsakar långvariga förändringar i patofysiologin för prediabetes, bör det inte användas för att förebygga diabetes. Vi håller inte med om detta argument. Antihypertensiv och lipidsänkande behandling är effektiv endast så länge de fortsätter. Ingen skulle hävda att de inte bör användas eftersom deras effekter på blodtryck och kolesterol försvinner när behandlingen avbryts. Komplikationerna och komorbiditeterna i samband med diabetes beror på graden och varaktigheten av hyperglykemin. Datorsimuleringsmodellering har visat att metformin fördröjde insjuknandet i diabetes med 3,4 år och potentiellt gav en 8 % absolut minskning av risken för utveckling av typ 2-diabetes under 30 år, vilket minskar den kumulativa glykemiska exponeringen under hela livet och därmed fördröjer eller förhindrar utvecklingen av komplikationer och den därmed sammanhängande försämringen av den hälsorelaterade livskvaliteten (16).

Fjärde argumentet från dr Davidson att “användning av metformin … skulle öka läkemedelskostnaderna avsevärt för såväl betalarna som för många individer” stöds inte av bevisen. Metformin är billigt, och ekonomiska analyser av DPP och DPPOS har visat att metforminbehandling är kostnadsbesparande jämfört med placebo i en intention-to-treat-analys över 10 år – det vill säga att den både minskar kostnaderna och förbättrar hälsoresultaten (15). Det är rimligt att förvänta sig att selektiv användning av metformin hos individer med störst sannolikhet för nytta skulle ge ännu större kostnadsbesparingar.

Slutligt vill vi påpeka att det finns en rikstäckande efterfrågan på läkemedelsbehandling för att förbättra hälsan. År 2018 rapporterade 70 % av den amerikanska befolkningen i alla åldersgrupper att de använde kosttillskott för deras fördelar för hälsa och välbefinnande (17). Intäkterna från produktionen av vitaminer och kosttillskott i USA översteg 32 miljarder dollar 2019 (18). Många av dessa kosttillskott, inklusive kanel, krom, α-liponsyra och bittermelon, marknadsförs specifikt för diabetes och förebyggande av diabetes. Att tillåta marknadsföring och försäljning av dessa obeprövade terapier för diabetesprevention och neka högriskindivider metformin, en bevisat säker, effektiv och kostnadsbesparande behandling, är fel.

Slutsatsen är att vi anser att metformin bör användas för att behandla prediabetes selektivt. Effekten, säkerheten och kostnadseffektiviteten av metforminbehandling visades bland mycket högriskindivider. Säkerheten att uppnå samma gynnsamma effekter är störst när metforminbehandling förskrivs till personer som uppfyller kriterierna för att komma i fråga för DPP. Med hänsyn till den heterogena behandlingseffekten bör metforminbehandling också begränsas till personer som löper störst risk och har störst sannolikhet att dra nytta av den, inklusive personer som är yngre, mer överviktiga, mer hyperglykemiska eller som har en historia av graviditetsdiabetes mellitus. Vi avvisar dr Davidsons argument att det inte finns någon fördel med tidig aggressiv behandling av prediabetes hos personer med mycket hög risk för att utveckla diabetes om den underliggande patofysiologiska processen inte förändras. Tidig användning av metformin kan fördröja uppkomsten av uppenbar men ofta oupptäckt hyperglykemi som orsakar mikrovaskulära och neuropatiska komplikationer och är förknippad med ökad kardiovaskulär risk. Genom att fördröja eller förhindra uppkomsten av diabetes kan metforminbehandling sannolikt ha direkta fördelar på långsiktiga komplikationer och hälsorelaterad livskvalitet.

• © 2020 by the American Diabetes Association

.