Abstract

Migrän anses vara en neurovaskulär sjukdom som innebär att hjärnans artärer utvidgas. Kväveoxid (NO)-donatorer inducerar dilatation av cerebrala och extrakraniella artärer och migrän, men NO har flera verkningsmekanismer utöver sin cykliska guanosinmonofosfat (cGMP)-medierade vasodilatation. Vi undersökte om sildenafil (Viagra®), en selektiv hämmare av cGMP-hydrolyserande fosfodiesteras 5 (PDE5), som uteslutande verkar genom att öka cGMP, kan framkalla migrän och dilatation av cerebrala artärer. Vi inkluderade 12 patienter med migrän utan aura i denna dubbelblinda, placebokontrollerade crossover-studie, där placebo eller sildenafil 100 mg administrerades oralt på två separata dagar. Blodflödeshastigheten i den mellersta cerebrala artären (Vmca) registrerades med transkraniell dopplerultraljud och det regionala cerebrala blodflödet i den mellersta cerebrala artärens territorium (rCBFmca) mättes med hjälp av SPECT (single photon emission computed tomography) och xenon 133-inhalation. Radial- och temporalartärernas diametrar undersöktes med hjälp av högfrekvensultraljud. Huvudvärkssvar, ömhet i perikraniella muskler, blodtryck och hjärtfrekvens mättes upprepade gånger. Vi fann att migränanfall framkallades av sildenafil hos 10 av 12 migränpatienter och av placebo hos två av 12 patienter (P = 0,01). Vmca (P = 0,1) och rCBFmca (P = 0,93) förblev oförändrade efter sildenafil. Temporal (P = 0,47) och radiell (P = 0,87) artärdiameter och perikranial ömhet (P = 0,16) påverkades inte av sildenafil. Systoliskt och diastoliskt blodtryck var oförändrat men hjärtfrekvensen ökade från i genomsnitt 62 ± 2 till 74 ± 3 slag/min (P = 0,01) efter sildenafil. Våra resultat visar att migrän kan induceras via en cGMP-beroende mekanism, och vi visar för första gången att detta sker utan initial dilatation av den mellersta hjärnartären. Vi föreslår att de utlösande mekanismerna kan finnas i de perivaskulära sensoriska nervterminalerna eller i hjärnstammen. Andra verkningsställen kan dock också vara möjliga och framtida studier behövs för att klarlägga detta. Vid klinisk användning av sildenafil bör patienter som har migrän informeras om risken för migränattacker.

Introduktion

Sökandet efter nya orsaksmekanismer som är involverade i migrän är beroende av studier som utförs på patienter eftersom det inte finns någon validerad djurmodell. Studier av spontana attacker är dock svåra och kan oftast endast utföras timmar efter insjuknandet. Detta försvårar tolkningen av den kausala betydelsen av onormala fynd. Studier av experimentell migräninduktion kan å andra sidan avslöja viktiga mekanismer som är involverade i initieringen av attacken.

Glyceryltrinitrat (GTN), en prodrug för kväveoxid (NO), inducerar migränattacker som inte går att skilja från spontana attacker hos ∼80 % av migränpatienterna (Thomsen et al., 1994). Behandling av spontana migränattacker med en hämmare av kväveoxidsynteser, de enzymer som katalyserar produktionen av NO, är effektiv hos 60 % av patienterna (Lassen et al., 1997). I djurförsök förknippas infusion av GTN med inflammatoriska förändringar i hjärnhinnorna och det potentierar uttrycket av den omedelbara tidiga genen c-fos i trigeminusnervens nucleus caudalis i hjärnstammen (Jones et al., 2001; Reuter et al., 2001). NO kan således inte bara initiera migränanfallet utan kan också vara inblandat i smärtutbredningen under hela anfallet.

Det finns också belägg för en korsverkan mellan NO och neurotransmittorn calcitonin genrelaterad peptid (CGRP), som har visat sig frisättas under migränanfall (Goadsby m.fl, 1990) på nivån för cykliska nukleotider, och de vasodilaterande effekterna av NO och CGRP föreslås interagera på denna nivå (Gray och Marshall, 1992; Wei et al., 1992; Pelligrino och Wang, 1998). Dessa kopplingar diskuteras och undersöks dock fortfarande, och deras roll i migräninduktionen är inte helt klarlagd.

Den huvudsakliga effekten av NO är att aktivera intracellulärt lösligt guanylatcyklas och på så sätt katalysera bildandet av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). NO har dock en mängd andra verkningar, t.ex. bindning till jonkanaler, aktivering av fosfokinaser och möjligen aktivering av nociceptiva nervfibrer direkt via bildning av fria radikaler, t.ex. hydroxyljoner (Garthwaite och Boulton, 1995). Det återstår att visa vilken av dessa mekanismer som är viktigast vid migrän.

För att besvara denna fråga genomförde vi en dubbelblind crossover-studie där vi jämförde effekten av placebo med effekten av sildenafil (Viagra®), en mycket selektiv hämmare av fosfodiesteras 5 (PDE5), som är det viktigaste enzymet som ansvarar för nedbrytningen av cGMP. Hämning av detta enzym resulterar i ackumulering av cGMP, och effekten av sildenafil efterliknar därför en av NO:s effekter (aktivering av lösligt guanylatcyklas och ökad cGMP-bildning) men inte dess andra effekter. Vår studie gav ett tydligt svar på denna fråga och ändrade också, oväntat nog, vår syn på betydelsen av den initiala dilatationen av den mellersta cerebrala artären vid migrän.

Metoder

Patienter och studiedesign

Detta var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad crossover-studie där migränpatienter vid två tillfällen med minst en veckas mellanrum fick en dos av antingen sildenafil (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Danmark) 100 mg eller placebo i en icke-transparent gelatinkapsel. En sjuksköterska som inte var involverad i studien på annat sätt organiserade randomiseringen, där hälften av patienterna skulle få sildenafil och den andra hälften placebo den första dagen. Studien godkändes av den etiska kommittén i Köpenhamns län och de danska hälsomyndigheterna och genomfördes i enlighet med Helsingfors II-deklarationen. Alla patienter rekryterades från det danska huvudvärkscentret och gav informerat samtycke innan de inkluderades. Vi strävade efter att inkludera 12 patienter som lider av migrän utan aura. De hade en anfallsfrekvens som varierade mellan en och tre var sjätte vecka och inte mer än sex dagar med spänningshuvudvärk per månad. De var i övrigt friska, hade en kroppsvikt mellan 60 och 90 kg och hade inget dagligt intag av läkemedel förutom preventivmedel. Sammanlagt 17 patienter var berättigade, men fem patienter hoppade av efter den första studiedagen (två män och tre kvinnor) och ersattes, vilket innebar att 12 patienter (12 kvinnor) fullföljde studien. De hade en medelålder på 37,3 ± SEM, 3,2 år och en medelkroppsvikt på 69 ± 2,8 kg. Tre av de avhoppade patienterna ville inte fortsätta på grund av induktion av en svår migränattack under den första studiedagen, två efter sildenafil och en efter placebo. En led av rädsla för nålar och kunde inte fullfölja den första undersökningsdagen (placebo) på grund av hyperventilation, och en fick en attack av mild synkope efter placebo i slutet av den första undersökningsdagen och önskade inte återvända.

Under undersökningsdagarna mätte vi baslinjevärdena efter 30 minuters vila, och försökspersonen hölls för observation och mätningar i ryggläge i en lugn omgivning under en period på 180 minuter. SPECT (single photon emission computed tomography) förvärvades vid baslinjen och vid 60 och 120 min. Följande mätningar gjordes vid baslinjen och var 15:e minut under 180 minuter: transkraniell dopplerultraljud (TCD), radial- och temporalartärdiameter, blodtryck, hjärtfrekvens och huvudvärkspoäng. Hos en patient var det inte möjligt att mäta cerebralt blodflöde (CBF) och temporalartärens diameter under båda undersökningsdagarna på grund av tekniska problem.

Kopfvärksregistreringar

Kopfvärkens intensitet poängsattes på en verbal skala från 0 till 10, där 1 står för en mycket lindrig huvudvärk (inklusive en känsla av att det trycker eller dunkar), 5 för huvudvärk med måttlig intensitet och 10 för värsta möjliga huvudvärk (Iversen et al., 1989). Huvudvärkens egenskaper, lokalisering, biverkningar och läkemedelsintag registrerades och alla försökspersoner fortsatte dessa registreringar varje timme i hemmet fram till 13 timmar efter läkemedelsadministrationen.

Transkraniell dopplerultraljud

Ett tidsgenomsnittligt medelvärde av den maximala blodhastigheten i den mellersta hjärnartären (Vmca) registrerades bilateralt med hjälp av TCD (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Tyskland) med samtidiga mätningar av end-tidal CO2 (PetCO2). Medelvärdet av fyra mätningar, som omfattade ungefär fyra hjärtcykler vardera under ett intervall på 30 s, användes. En fast punkt för mätning av Vmca valdes ut längs den mellersta cerebrala artären och användes under hela studien för varje individ (Kruuse et al., 2000). Den mellersta cerebrala artären valdes för mätning på grund av bättre reproducerbarhet än mätningar i de bakre eller främre cerebrala artärerna, vilket visats i tidigare metodstudier (Thomsen och Iversen, 1993) och på grund av att tidsramen för mätningarna endast tillät mätningar i en uppsättning artärer under studien. Det finns inga tillgängliga tekniker för mätning av diametern i de piala artärerna. Endast patienter som lider av migrän utan aura studerades, och därför var den bakre cerebrala artären inte av större intresse i denna studie, med tanke på den sämre reproducerbarheten av mätningen.

SPECT

Mätningar av CBF utfördes med hjälp av xenon 133-inhalation och single photon emission computed tomography (SPECT), med hjälp av en kamera avsedd för hjärnan (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, USA) med en stationär ringformad NaI-kristall och ett snabbt roterande kollimatorsystem, och ett dynamiskt protokoll för 133Xe-inhalation som använder Kanno-Lassen-algoritmen (Kanno och Lassen, 1979; Kruuse et al, 2000). Vi använde en Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Danmark) för PeCO2-mätningar och en Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Danmark) för 133Xe-administration. Genomsnittlig regional CBF (rCBF) i den mellersta cerebrala artärens perfusionsområde (rCBFmca) för varje sida beräknades. Eftersom det inte fanns några förändringar när de två sidorna analyserades separat användes medelvärdet av vänster och höger rCBFmca. Global CBF (gCBF) beräknades också.

Diametrar av temporala och radiella artärer

Vi mätte diametern på den frontala grenen av den ytliga temporala artären och diametern på den radiella artären proximalt till den distala volara handledsveckan med hjälp av en ultraljudsenhet med hög upplösning (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Danmark) (20 MHz, bandbredd 15 MHz) (Nielsen et al., 1993). Märken ritades på huden för att säkerställa att de upprepade mätningarna utfördes på samma plats och för att säkerställa reproducerbarhet i mätningarna från dag till dag.

Ömhetspoäng

Ömheten i perikraniella muskler registrerades genom bilateral palpation av åtta par muskel- och senanslutningar (masseter-, temporal-, frontal-, sternokleidomastoid- och trapeziusmusklerna, coronoid- och mastoidprocesser samt nackmuskelanslutningar) enligt det totala poängsystemet för ömhet (Total Tenderness Scoring System) på en fyrgradig skala (0-3) (Langemark och Olesen, 1987).

Statistik

Alla värden presenteras som medelvärde ± standard error of the mean (SEM), och P < 0,05 ansågs vara signifikant.

Sampelstorleken valdes utifrån resultat från liknande tidigare studier utförda av vår grupp, som visade induktion av migrän hos åtta av tio patienter efter administrering av NO-donatorer och hos en av tio efter placebo, samt förändringar av cerebrala hemodynamiska parametrar på minst 5-10 % (Thomsen et al, 1994). Primärt utfallsmått var induktion av migrän liknande en vanlig migränattack, analyserat med hjälp av McNemar-testet.

De totala värk- och huvudvärkspoängen plottades mot tiden, och arean under kurvan och toppresponserna jämfördes med hjälp av Wilcoxon rangsummetestet.

Den beräknade arean under kurvan valdes som sammanfattande mått vid analys av skillnader i respons (Vmca, CBF, rCBFmca, artärdiametrar, blodtryck, hjärtfrekvens, PeCO2) mellan olika behandlingar, och värdena jämfördes med hjälp av det parade t-testet. Förändringar över tiden för varje variabel på varje behandlingsdag analyserades genom tvåvägsvariansanalys med faktorerna tid och försöksperson, och analysen upprepades för varje enskild variabel (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, USA).

På placebodagen drabbades en patient av migrän under undersökningen och var tvungen att ta räddningsmedicin vid 90 min. Data efter denna tidpunkt på placebodagen uteslöts från vidare analys.

Resultat

En dos på 100 mg sildenafil framkallade symtom som liknade patientens vanliga migränattacker hos 10 av 12 patienter som led av migrän utan aura. Nio av dessa patienter uppfyllde kriterierna för migrän utan aura från International Headache Society, och en patient tog migränmedicin innan kriterierna var helt uppfyllda (tabell 1). Efter placebo framkallades migrän utan aura hos två av 12 patienter. Sildenafil framkallade således betydligt fler migränattacker än placebo (P = 0,01). Alla patienter uppgav att symtomen liknade dem vid deras vanliga migränanfall. En patient rapporterade mild övergående huvudvärk båda dagarna och en patient rapporterade ingen huvudvärk någon av dagarna. Mediantiden till högsta huvudvärkspoäng var 4,5 timmar efter administrering av sildenafil. Huvudvärkens intensitet ökade långsamt med tiden. Medianvärdet för toppnoteringen av huvudvärk under de första 3 timmarna var 0 (intervall 0-8) efter placebo och 1 (intervall 0-9) efter sildenafil (P = 0,61). För den totala observationsperioden på 13 timmar efter sildenafil-administrering var medianvärdet för toppnoteringen av huvudvärk 0 (intervall 0-9) för placebo och 6,5 för sildenafil (intervall 0-10) (P = 0,02) (fig. 1B). Arean under huvudvärkskurvan skiljde sig signifikant mellan placebo- och sildenafil-behandlingarna (P < 0,005).

Nio patienter tog läkemedel för att behandla sin migränattack och en försökte sova under attacken. Alla patienter utom en svarade väl på sin vanliga migränbehandling, som oftast var en triptan (tabell 1). Efter sildenafil rapporterade en patient mycket kortvarig palpitation, fyra patienter klagade över nästäppa, nio kände sig varma i ansiktet eller kroppen och alla patienter uppvisade objektiv rodnad. Efter placebo hade åtta patienter objektiva rodnader och sex rapporterade en känsla av värme; ingen hade nästäppa eller hjärtklappning.

gCBF (P = 1,0) och rCBFmca (P = 0,93) skilde sig inte mellan sildenafil och placebo. Baseline rCBFmca var 49,1 ± 2,1 ml/100 g hjärnvävnad/min på placebodagen och 49,4 ± 1.7 ml/100 g hjärnvävnad/min på dagen för sildenafil. PeCO2 (P = 0,18) och Vmca (P = 0,1) skiljde sig inte åt mellan placebo och sildenafil och var oförändrad jämfört med baslinjen (P = 0,4 båda dagarna för PeCO2; P = 0,57 och P = 0,82 för Vmca) (fig. 2). Hos fem patienter uppfylldes migränkriterierna inom den 3 timmar långa perioden i laboratoriet. Fyra av dessa patienter rapporterade en initial unilateral huvudvärk, varav en övergick till bilateral huvudvärk inom 45 minuter. Vmca och rCBFmca visade ingen systematisk förändring på huvudvärkssidan jämfört med den sida som inte hade huvudvärk före eller under migränen.

Ingen signifikant förändring av radiell (P = 0,87) eller temporal (P = 0,47) artärdiameter sågs efter sildenafil jämfört med placebo.

Det systoliska och diastoliska blodtrycket var oförändrat men hjärtfrekvensen ökade från i genomsnitt 62 ± 2 till 74 ± 3 slag/min inom den första timmen efter sildenafil (P = 0,01).

Det fanns ingen skillnad i tenderness score på endera sidan eller i total tenderness score mellan placebo och sildenafil (P = 0,16). Medianvärdet för total tenderness score var 0 (intervall 0-17) vid baslinjen på placebodagen och 2 (intervall 0-24) vid baslinjen på sildenafildagen. Endast två av de fem patienter som upplevde en migränattack under observationsperioden på 3 timmar uppvisade en ökning av total tenderness score; detta sågs inte på placebodagen (P = 0,5).

Diskussion

Under mer än ett decennium har vi utforskat metoder för att experimentellt framkalla migrän för att förstå sjukdomens grundläggande biologi och för att utveckla nya mål för utveckling av läkemedel mot detta handikappande tillstånd (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). NO-donatorn GTN framkallar huvudvärk hos normala frivilliga och migrän hos personer med migrän (Olesen et al., 1995). Hos migränpatienter uppstår en tillfällig mild huvudvärk under infusionen, samtidigt med dilatation av de mellersta cerebrala och temporala artärerna, och denna huvudvärk återgår vanligen till utgångsläget strax efter infusionen. I median 5 timmar efter GTN får dock patienterna tilltagande huvudvärk och medföljande symtom som liknar de vanliga spontana migränattackerna. Dessa migränattacker lindras av sumatriptan i samma utsträckning som spontana migränattacker. Den markanta utvidgningen av den mellersta hjärnartären försvinner kort efter infusionen och långt innan migränattacken utvecklas.

En liknande omedelbar utvidgning av den mellersta hjärnartären har setts efter behandling med andra migränframkallande substanser, t.ex. histamin, CGRP och dipyridamol, och har därför ansetts spela en kausal roll i framkallandet av migränattacker (Olesen et al., 1995). Den aktuella studien visar dock tydligt att migrän kan induceras utan en liknande initial dilatation av den mellersta hjärnartären. Mediantiden till den högsta huvudvärken är nästan lika lång som efter GTN, vilket tyder på att liknande vägar aktiveras trots avsaknaden av en betydande utvidgning av artären. Den föreliggande studien visar således att NO:s cGMP-höjande verkan tycks spela en betydande roll vid induktion av migrän. För det första har sildenafil ingen annan verkan än att hämma nedbrytningen av cGMP, och för det andra var det minst lika effektivt som GTN när det gäller att framkalla migrän. Det var effektivare än CGRP och förmodligen också effektivare än histamin (Lassen et al., 1996, 2002). Det måste dock noteras att de nuvarande resultaten inte utesluter möjligheten att NO är inblandat i migräninduktion genom andra mekanismer också, men ytterligare studier som undersöker andra verkningsmekanismer separat behövs för att belysa detta.

Sildenafil är en mycket selektiv hämmare av det cGMP-nedbrytande enzymet PDE5 (Wallis, 1999). PDE5 finns på flera olika ställen i hela kroppen, bland annat i den glatta kärlmuskeln i penis. Denna sistnämnda plats ligger till grund för användningen av sildenafil som ett medel mot manlig impotens. Det finns ännu inga publicerade studier som visar effekterna av sildenafil på utvidgning av cerebrala artärer i allmänhet eller på PDE5:s specifika roll i regleringen av tonus i humana cerebrala artärer. Detta beror delvis på att det är svårt att få fram tillräckligt med mänsklig vävnad för enzymanalys och på den begränsade tillgången på selektiva PDE5-hämmare. Det vaknande intresset för den roll som cGMP-relaterade fosfodiesteraser spelar i hjärnan och hjärncirkulationen kommer dock med största sannolikhet att belysa denna aspekt inom en nära framtid.

I preliminära studier fann vi närvaron av både PDE5A mRNA och PDE5A-protein i humana mellersta hjärn-, basilar- och meningealartärer som erhållits från post mortem-undersökningar (opublicerat). Detta stämmer överens med resultatet att PDE5A-protein finns och är aktivt i marsvinets basilarartär (Kruuse et al., 2001). PDE5 har också nyligen rapporterats finnas i hjärnvävnad, främst i cerebellum och hippocampus, och i det övre cervikala gangliet (Giorgi et al., 1994; Loughney et al., 1998; Giordano et al, 2001), och sildenafil har misstänkts ha centrala effekter hos människor (Schultheiss et al., 2001).

Plasmakoncentrationen efter intag av 100 mg sildenafil är 1 µg/ml och är maximal efter ∼1 h (Jackson et al., 1999). Den intracellulära ökningen av cGMP och förstärkningen av relaxation genom NO sker långt under denna plasmakoncentration av sildenafil (Jeremy et al., 1997; Ballard et al., 1998). Med studiens utformning och antalet inkluderade patienter har vi tidigare kunnat påvisa en 6 % förändring av diametern i de mellersta hjärnartärerna (Kruuse et al., 2000). Till vår förvåning kunde sildenafil inte utvidga de mellersta cerebrala artärerna nämnvärt i den för närvarande använda dosen när man inkluderade ett liknande antal försökspersoner. Ökningen av cGMP i de glatta muskelcellerna är alltså kanske inte tillräcklig för ett dilaterande svar. Detta kan bero på en låg grundnivå av cGMP-produktion i hjärnartärerna eller på snabb eliminering genom andra cGMP-nedbrytande fosfodiesteraser än PDE5. Alternativt kan PDE5 i hjärnartärerna vara en isoform som inte hämmas tillräckligt av sildenafil, eller så kan sildenafil inte vara väl fördelat i de glatta muskelcellerna i hjärnartärerna.

Den möjliga tröskeln för smärtinduktion genom arteriell dilatation är inte känd, vilket gör att det inte går att utesluta möjligheten att även en mindre dilatation (som inte kan mätas med de metoder som använts här) är av betydelse. Den normala dagliga variationen av blodhastigheten från dag till dag har dock visat sig vara 16 % och variationen från hjärtslag till hjärtslag 10 % för den mellersta cerebrala artären (Thomsen och Iversen, 1993), och detta är inte förknippat med huvudvärk. Tidigare studier har visat att en initial förändring av blodhastigheten över detta tröskelvärde är förknippad med samtidig huvudvärk och senare utveckling av migrän (Thomsen et al., 1994; Lassen et al., 1995, 2002). Eftersom sildenafil inte ändrade diametern på de mellersta hjärnartärerna nämnvärt med metoder som liknar dem som använts i tidigare studier av induktion av migrän, föreslår vi att platsen för sildenafils verkan vid induktion av migrän är antingen de perivaskulära sensoriska nervterminalerna eller CNS, inklusive hjärnstammen. Detta verkar stämma överens med tidigare studier som visar att sildenafil inte bara verkar på glatta kärlmuskelceller utan också på sensoriska nervfibrer vid stimulering av peniskorrigering (Ballard et al., 1998; Medina et al., 2000) och att sildenafil modulerar centrala NO-cGMP-vägar i råtthjärnan (Sato et al., 2001). Ökningen av cGMP aktiverar cykliska nukleotidberoende proteinkinaser och cykliska nukleotidstyrda jonkanaler i vaskulär och kanske neuronal vävnad (Garthwaite och Boulton, 1995). Detta kan orsaka hyperexcitabilitet hos perivaskulära nervterminaler och sensoriska nervfibrer eller underlätta impulsöverföring i CNS. Det krävs dock ytterligare studier för en fullständig förståelse av mekanismerna och eventuella interaktioner med effekterna av andra signalmolekyler, t.ex. CGRP.

Möjligheten att den migrängenererande effekten av sildenafil orsakas av en effekt på hjärnvenerna kan inte uteslutas. Det har dock visat sig att sildenafil endast har en liten effekt på venerna (Jackson et al., 1999; Wallis et al., 1999). Dessutom ökade inte heller tillämpningen av Queckensteds manöver för att öka trycket på venösa bihålor smärtan hos migränpatienter under en migränattack, vilket talar mot att dilaterande venösa bihålor skulle spela en roll för migränsmärtan (Daugaard et al., 1998).

Om sildenafil framkallar migrän genom att öka reaktionsförmågan hos centrala smärtneuron, borde det vara möjligt att påvisa ökade reaktioner på sensoriska stimuli. Hur som helst fann vi ingen signifikant ökning av ömhet i de perikraniella musklerna i den inledande fasen av huvudvärkgenerering, vilket talar emot primär CNS-sensibilisering. Vi förordar därför hypotesen att sensibilisering och hyperexcitabilitet hos perivaskulära sensoriska nervterminaler eller sensoriska neuroner av första ordningen är inblandade i migrängenerering. Nya studier som tillämpar tekniker för kvantitativ mätning av effekterna av migrängenererande föreningar på det sensoriska nervsystemet bör dock utföras för att belysa denna aspekt av migrängenerering.

Dessa resultat är inte bara viktiga för vår förståelse av migränmekanismerna utan har också konsekvenser för den kliniska användningen av sildenafil vid manlig impotens. Eftersom 80 % av migränpatienterna sannolikt kommer att få en migränattack efter användning av sildenafil i terapeutisk dos, bör patienterna varnas i bipacksedeln att om de har migrän är sannolikheten stor att de kommer att få en attack efter användning av sildenafil.

Slutsatsen är att den föreliggande studien tyder på en ny biokemisk mekanism för framkallande av migrän, som tycks vara oberoende av en initial utvidgning av de mellersta cerebrala artärerna. Vid klinisk användning av sildenafil bör bättre information om risken för migrän ges.

Acknowledgements

Vi tackar patienterna för att de deltog, L. Elkaer, K. Brunsgaard och O. Jonassen för tekniskt stöd och H. Dige-Petersen för användning av utrustning. Pfizer A/S, Danmark levererade sildenafiltabletterna. Studien stöddes av bidrag från Köpenhamns universitet och P. Carl Petersens Foundation.