Lärandemål
- Identifiera tecken på inflammation och feber och förklara varför de uppstår
- Förklara fördelarna och riskerna med inflammatoriska reaktioner
Inflammatorisk reaktion, eller inflammation, utlöses av en kaskad av kemiska mediatorer och cellulära reaktioner som kan uppstå när celler skadas och stressas eller när patogener framgångsrikt bryter igenom de fysiska barriärerna i det medfödda immunsystemet. Även om inflammation vanligtvis förknippas med negativa konsekvenser av skada eller sjukdom är det en nödvändig process såtillvida att den möjliggör rekrytering av det cellulära försvar som behövs för att eliminera patogener, avlägsna skadade och döda celler och initiera reparationsmekanismer. Överdriven inflammation kan dock leda till lokala vävnadsskador och kan i allvarliga fall till och med bli dödlig.
Akut inflammation
En tidig, om inte omedelbar, reaktion på vävnadsskada är akut inflammation. Omedelbart efter en skada uppstår vasokonstriktion av blodkärlen för att minimera blodförlusten. Storleken på vasokonstriktionen är relaterad till omfattningen av kärlskadan, men den är vanligtvis kortvarig. Vasokonstriktionen följs av vasodilatation och ökad kärlpermeabilitet, som ett direkt resultat av frisättningen av histamin från inhemska mastceller. Ökat blodflöde och ökad vaskulär permeabilitet kan späda ut toxiner och bakterieprodukter på skade- eller infektionsstället. De bidrar också till de fem observerbara tecken som förknippas med det inflammatoriska svaret: erytem (rodnad), ödem (svullnad), värme, smärta och förändrad funktion. Vasodilatation och ökad kärlpermeabilitet är också förknippade med ett inflöde av fagocyter vid skade- och/eller infektionsstället. Detta kan förstärka det inflammatoriska svaret eftersom fagocyter kan frigöra proinflammatoriska kemikalier när de aktiveras av cellulära nödsignaler som frigörs från skadade celler, av PAMPs eller av opsoniner på patogenernas yta. Aktivering av komplementsystemet kan ytterligare förstärka det inflammatoriska svaret genom produktion av anafylatoxinet C5a. Figur 1 illustrerar ett typiskt fall av akut inflammation på platsen för ett hudsår.
Figur 1. (a) Mastcellerna upptäcker skador på närliggande celler och frisätter histamin, vilket initierar en inflammatorisk reaktion. (b) Histamin ökar blodflödet till sårstället, och den ökade vaskulära permeabiliteten gör att vätska, proteiner, fagocyter och andra immunceller kan tränga in i infekterad vävnad. Dessa händelser leder till att det skadade stället svullnar och blir rött, och det ökade blodflödet till det skadade stället gör att det känns varmt. Inflammation är också förknippad med smärta på grund av att dessa händelser stimulerar nervsmärtreceptorer i vävnaden. Interaktionen mellan fagocyternas PRRs med cellulära nödsignaler och PAMPs och opsoniner på patogenernas yta leder till att fler proinflammatoriska kemikalier frigörs, vilket förstärker den inflammatoriska reaktionen.
Under inflammationsperioden leder frisättningen av bradykinin till att kapillärerna förblir dilaterade, vilket gör att vävnaderna översvämmas med vätska och leder till ödem. Ett ökande antal neutrofiler rekryteras till området för att bekämpa patogener. När kampen rasar vidare bildas pus från ansamlingen av neutrofiler, döda celler, vävnadsvätskor och lymfa. Typiskt sett hjälper makrofagerna efter några dagar till att rensa ut detta pus. Så småningom kan vävnadsreparation påbörjas i det skadade området.
Kronisk inflammation
Figur 2. En tuberkel är ett granulom i lungvävnaden hos en patient med tuberkulos. I denna mikrobild har vita blodkroppar (färgade lila) murat av en ficka av vävnad som är infekterad med Mycobacterium tuberculosis. Granulom förekommer också i många andra sjukdomsformer. (kredit: modifiering av arbete av Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)
När den akuta inflammationen inte klarar av att rensa bort en infektiös patogen kan en kronisk inflammation uppstå. Detta resulterar ofta i en pågående (och ibland meningslös) kamp på lägre nivå mellan värdorganismen och patogenen. Det skadade området kan läka på en ytlig nivå, men patogener kan fortfarande finnas kvar i djupare vävnader, vilket stimulerar pågående inflammation. Dessutom kan kronisk inflammation vara inblandad i utvecklingen av degenerativa neurologiska sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons sjukdom, hjärtsjukdomar och metastaserande cancer.
Kronisk inflammation kan leda till att det bildas granulom, fickor av infekterad vävnad som murats av och omges av WBC. Makrofager och andra fagocyter utkämpar en misslyckad kamp för att eliminera patogenerna och det döda cellmaterialet i ett granulom. Ett exempel på en sjukdom som ger upphov till kronisk inflammation är tuberkulos, som resulterar i bildandet av granulom i lungvävnad. Ett tuberkulärt granulom kallas tuberkel (figur 2). Tuberkulos kommer att behandlas mer ingående i Bakteriella infektioner i luftvägarna.
Kronisk inflammation är inte bara förknippad med bakteriella infektioner. Kronisk inflammation kan vara en viktig orsak till vävnadsskador vid virusinfektioner. Den omfattande ärrbildning som observeras vid hepatit C-infektioner och levercirros är resultatet av kronisk inflammation.
Tänk efter
- Nämn de fem tecknen på inflammation.
- Är ett granulom en akut eller kronisk form av inflammation? Förklara.
Kroniskt ödem
Figur 3. Elefantiasis (kroniskt ödem) i benen på grund av filariasis. (kredit: modifiering av arbete av Centers for Disease Control and Prevention)
Förutom granulom kan kronisk inflammation också resultera i långvarigt ödem. Ett tillstånd som kallas lymfatisk filariasis (även känd som elefantiasis) ger ett extremt exempel. Lymfatisk filariasis orsakas av mikroskopiska nematoder (parasitära maskar) vars larver överförs mellan mänskliga värdar av myggor. Vuxna maskar lever i lymfkärlen, där deras närvaro stimulerar infiltration av lymfocyter, plasmaceller, eosinofiler och trombocyter (ett tillstånd som kallas lymphangit). På grund av sjukdomens kroniska karaktär kan det så småningom uppstå granulom, fibros och blockering av lymfsystemet. Med tiden kan dessa blockeringar förvärras genom upprepade infektioner under decennier, vilket leder till hud som förtjockas av ödem och fibros. Lymfa (extracellulär vävnadsvätska) kan rinna ut ur de lymfatiska områdena och tillbaka in i vävnaderna, vilket orsakar extrema svullnader (figur 3). Sekundära bakterieinfektioner följer ofta. Eftersom det är en sjukdom som orsakas av en parasit är eosinofili (en dramatisk ökning av antalet eosinofiler i blodet) karakteristisk för akut infektion. Denna ökning av antiparasitgranulocyter är dock inte tillräcklig för att klara av infektionen i många fall.
Lymfatisk filariasis drabbar uppskattningsvis 120 miljoner människor i världen, främst koncentrerade till Afrika och Asien. Förbättrad sanitet och myggbekämpning kan minska överföringsfrekvensen.
Fiber
En feber är en inflammatorisk reaktion som sträcker sig utanför infektionsstället och påverkar hela kroppen, vilket resulterar i en allmän ökning av kroppstemperaturen. Kroppstemperaturen regleras och upprätthålls normalt av hypotalamus, en anatomisk del av hjärnan som fungerar för att upprätthålla homeostas i kroppen. Vissa bakterie- eller virusinfektioner kan dock resultera i produktion av pyrogener, kemikalier som effektivt ändrar hypotalamus’ “termostatinställning” för att höja kroppstemperaturen och orsaka feber. Pyrogener kan vara exogena eller endogena. Till exempel är endotoxinet lipopolysackarid (LPS), som produceras av gramnegativa bakterier, ett exogent pyrogen som kan få leukocyterna att frisätta endogena pyrogener som interleukin-1 (IL-1), IL-6, interferon-γ (IFN-γ) och tumörnekrosfaktor (TNF). I en kaskadverkan kan dessa molekyler sedan leda till frisättning av prostaglandin E2 (PGE2) från andra celler, vilket återställer hypotalamus till att initiera feber (figur 4).
Figur 4. Hypotalamus roll i det inflammatoriska svaret. Makrofager känner igen patogener i ett område och frisätter cytokiner som utlöser inflammation. Cytokinerna skickar också en signal uppför vagusnerven till hypotalamus.
Likt andra former av inflammation förstärker feber det medfödda immunförsvaret genom att stimulera leukocyter att döda patogener. Höjningen av kroppstemperaturen kan också hämma tillväxten av många patogener eftersom humanpatogener är mesofila med optimal tillväxt runt 35 °C (95 °F). Dessutom tyder vissa studier på att feber också kan stimulera frigörandet av järnseparerande föreningar från levern och därmed svälta ut mikrober som är beroende av järn för sin tillväxt.
Under feber kan huden verka blek på grund av vasokonstriktion av blodkärlen i huden, vilket medieras av hypotalamus för att avleda blodflödet bort från extremiteterna, minimera värmeförlusten och höja kärntemperaturen. Hypotalamus kommer också att stimulera rysning av musklerna, en annan effektiv mekanism för att generera värme och höja kärntemperaturen.
Krisfasen inträffar när febern bryts. Hypotalamus stimulerar vasodilatation, vilket leder till att blodflödet till huden återgår och att värme frigörs från kroppen. Hypotalamus stimulerar också svettning, vilket kyler huden när svetten avdunstar.
Och även om låg feber kan hjälpa en individ att övervinna en sjukdom, kan detta immunsvar i vissa fall bli för starkt och orsaka vävnads- och organskador och i allvarliga fall till och med döden. Det inflammatoriska svaret på bakteriella superantigener är ett scenario där en livshotande feber kan utvecklas. Superantigener är bakterie- eller virusproteiner som kan orsaka en överdriven aktivering av T-celler från det specifika adaptiva immunförsvaret samt en överdriven frisättning av cytokiner som överstimulerar det inflammatoriska svaret. Staphylococcus aureus och Streptococcus pyogenes kan till exempel producera superantigener som orsakar toxiskt chocksyndrom respektive scharlakansfeber. Båda dessa tillstånd kan vara förknippade med mycket hög, livshotande feber på över 42 °C (108 °F).
Tänk efter
- Förklara skillnaden mellan exogena och endogena pyrogener.
- Hur hämmar feber patogener?
Kliniskt fokus: Angela, resolution
Detta exempel avslutar Angelas berättelse som började i Introduktion, Kemiska försvar och Cellulära försvar.
Med tanke på att hennes far dog i förtid misstänker Angelas läkare att hon har hereditärt angioödem, en genetisk sjukdom som äventyrar funktionen av C1-inhibitorproteinet. Patienter med denna genetiska avvikelse kan få tillfälliga episoder av svullnad i olika delar av kroppen. I Angelas fall har svullnaden uppstått i luftvägarna och lett till andningssvårigheter. Svullnad kan också uppstå i mag-tarmkanalen, vilket orsakar kramper i buken, diarré och kräkningar, eller i musklerna i ansiktet eller lemmarna. Denna svullnad kan inte reagera på steroidbehandling och feldiagnostiseras ofta som en allergi.
Eftersom det finns tre typer av ärftligt angioödem beställer läkaren ett mer specifikt blodprov för att leta efter nivåerna av C1-INH, samt en funktionell analys av Angelas C1-hämmare. Resultaten tyder på att Angela har ärftligt angioödem av typ I, vilket utgör 80-85 procent av alla fall. Denna form av sjukdomen orsakas av en brist på C1 esterashämmare, de proteiner som normalt hjälper till att undertrycka aktiveringen av komplementsystemet. När dessa proteiner är bristfälliga eller inte fungerar kan överstimulering av systemet leda till produktion av inflammatoriska anaphylatoxiner, vilket resulterar i svullnad och vätskeansamling i vävnader.
Det finns inget botemedel mot ärftligt angioödem, men behandling i rätt tid med renat och koncentrerat C1-INH från blodgivare kan vara effektiv och förhindra tragiska utfall som det som Angelas far drabbades av. Ett antal terapeutiska läkemedel, som antingen för närvarande är godkända eller befinner sig i ett sent skede av försök på människor, kan också övervägas som behandlingsalternativ inom en nära framtid. Dessa läkemedel fungerar genom att hämma inflammatoriska molekyler eller receptorer för inflammatoriska molekyler.
Tacksamt nog kunde Angelas tillstånd snabbt diagnostiseras och behandlas. Även om hon kan drabbas av ytterligare episoder i framtiden är hennes prognos god och hon kan räkna med att leva ett relativt normalt liv förutsatt att hon söker behandling vid symtomdebut.
Nyckelbegrepp och sammanfattning
- Inflammation är ett resultat av den kollektiva reaktionen från kemiska mediatorer och cellförsvar på en skada eller infektion.
- Akut inflammation är kortlivad och lokaliserad till platsen för skadan eller infektionen. Kronisk inflammation uppstår när det inflammatoriska svaret inte lyckas och kan resultera i bildandet av granulom (t.ex. vid tuberkulos) och ärrbildning (t.ex. vid hepatit C-virusinfektioner och levercirros).
- De fem kardinaltecknen på inflammation är erytem, ödem, värme, smärta och förändrad funktion. Dessa beror till stor del på medfödda reaktioner som drar ett ökat blodflöde till den skadade eller infekterade vävnaden.
- Fiber är ett systemomfattande tecken på inflammation som höjer kroppstemperaturen och stimulerar immunsvaret.
- Både inflammation och feber kan vara skadligt om den inflammatoriska reaktionen är för kraftig.
Multiple Choice
Vad avser svullnad till följd av inflammation?
- erytem
- ödem
- granulom
- vasodilatation
Vilken typ av inflammation uppstår på platsen för en skada eller infektion?
- akut
- kronisk
- endogen
- exogen
Fyll i det tomma fältet
En(n) ________ är ett avgränsat område av infekterad vävnad som uppvisar kronisk inflammation.
Hypotalamus är den del av kroppen som ansvarar för att reglera kroppstemperaturen.
Hetta och rodnad, eller ________, uppstår när de små blodkärlen i ett inflammerat område vidgas (öppnar sig), vilket gör att mer blod kommer mycket närmare hudytan.
Tänk efter
Differentiera exogena och endogena pyrogener och ge ett exempel på vart och ett av dem.
Kritiskt tänkande
Om en gramnegativ bakterieinfektion når blodomloppet kan stora mängder LPS frigöras i blodet, vilket resulterar i ett syndrom som kallas septisk chock. Dödsfall på grund av septisk chock är en verklig fara. De överväldigande immun- och inflammatoriska reaktioner som uppstår vid septisk chock kan orsaka ett livsfarligt blodtrycksfall; intravaskulär blodpropp; utveckling av tromber och embolier som blockerar blodkärlen, vilket leder till vävnadsdöd; svikt i flera organ; och patientens död. Identifiera och karakterisera två till tre terapier som kan vara användbara för att stoppa de farliga händelserna och resultaten av septisk chock när den väl har börjat, med tanke på vad du har lärt dig om inflammation och medfödd immunitet i det här kapitlet.
I Lubeck, Tyskland, 1930 fick en grupp på 251 spädbarn av misstag ett kontaminerat vaccin mot tuberkulos som innehöll levande Mycobacterium tuberculosis. Vaccinet administrerades oralt, vilket innebar att spädbarnen direkt utsattes för den dödliga bakterien. Många av dessa barn fick tuberkulos och några dog. 44 av barnen fick dock aldrig tuberkulos. Baserat på dina kunskaper om det medfödda immunförsvaret, vilka medfödda försvarsmekanismer kan ha hämmat M. tuberculosis tillräckligt mycket för att förhindra att dessa spädbarn fick sjukdomen?
- Centers for Disease Control and Prevention. “Parasiter-Lymfatisk filiariasis”. 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
- N. Parrow et al. “Sequestration and Scavenging of Iron in Infection”. Infection and Immunity 81 no. 10 (2013):3503-3514 ↵
.