Microsatellite instability-high (MSI-H) status är något som kan spela en stor roll för patientens behandlingsalternativ och resultat, men det är ett område som är svårt för vissa att förstå, om man inte är onkolog.
CURE har talat med Scott Paulson, M.D., medicinsk onkolog vid Texas Oncology, ett dotterbolag till US Oncology Network, för att förklara exakt vad MSI-H-status är och vilka effekter det kan ha på vissa maligniteter.
Kan du förklara vad MSI-H-status är?
MSI-H står för microsatellite instability-high. Det är en egenskap i cancerns genetiska kodning som gör att den beter sig och “ser ut” på ett visst sätt på mikroskopisk nivå. På grund av defekter i det sätt på vilket DNA i cancercellerna reparerar sig själva skapar det förändringar och mutationer i normala kroppsceller som så småningom kan låta dem förvandlas till cancer. Dessa celler blir dock så onormala, på grund av denna egenskap, att immunsystemet, som är vant att skydda kroppen mot bakterier och virus och andra främmande inkräktare, faktiskt kan titta på cancern och inse att något är väldigt fel. Detta kan kalla kroppens normala försvar mot inkräktare att försöka attackera cancern.
Vad orsakar MSI-H?
Mestadels orsakas det av genetisk brist på vissa proteiner som, när de fungerar normalt, hjälper till att reparera DNA i cellerna när det går sönder. När dessa proteiner inte finns, eller om de bryts ned med tiden, kan en frisk cell inte reparera sig själv normalt och den börjar göra många misstag i sin egen genetiska kod. Plötsligt blir “instruktionsboken” för hur en normal cell ska fungera felaktig, vilket gör att cellen blir alltmer onormal och leder till oordnad tillväxt, vilket är ett kännetecken för cancer.
Vilka är de vanligaste maligniteterna som förknippas med MSI-H-status, och vilken betydelse har den för dessa tumörer?
Colorektalcancer (CRC) är den sjukdom som oftast förknippas med detta, men i stort sett vilken cancer som helst kan vara inblandad, bara i varierande och relativt låga procentsatser (ensiffriga tal). Vi har länge vetat att beteendet hos MSI-H CRC skiljer sig från så kallad Microsatellite Stable (MSS, eller icke-MSI-H) CRC. I allmänhet är de förknippade med en bättre prognos, även om detta inte är allmängiltigt. Viktigast av allt är att de nu är förknippade med en förändring i vårt sätt att behandla dem. Traditionella kemoterapiläkemedel används fortfarande ofta vid MSI-H CRC, men immunterapiläkemedel som påverkar interaktionen mellan något som kallas PD-1, eller programmerad dödsreceptor-1, har visat sig vara mycket lovande när det gäller behandling av dessa typer av cancer. Därför kan MSI-H-status dramatiskt förändra vårt sätt att behandla tumörer, både när det gäller beslut om att behandla i en postoperativ miljö och de typer av läkemedel som används.
Det är viktigt att notera att FDA har godkänt några av dessa immunterapiläkemedel, så kallade checkpoint-hämmare, för behandling av alla MSI-H-tumörer, oavsett om de kommer från tjocktarmen, lungan, bröstet eller något annat organ. Detta är verkligen ett stort steg framåt, även om det påverkar en så liten andel av tumörerna.
Varför är det viktigt att testa MSI-H-status efter en patients diagnos?
Då detta ofta är förknippat med genetiska brister som kan vara ärftliga, är det viktigt att förstå konsekvenserna för familjemedlemmar. MSI-H-fynd på en cancer kan dock vara sporadiska, vilket innebär att de inte alltid förändrar en familjemedlems risk att utveckla samma typer av cancer. det är viktigt att förstå MSI-statusen eftersom den kan förändra de läkemedel vi använder. Med detta sagt är universell testning för all cancer inte en accepterad praxis, eftersom det ofta finns konsekvenser av att försöka få fram denna information (med andra ord att utsätta patienterna för risken för ytterligare en biopsi och kostnaden för testning) i förhållande till dess sällsynthet i många typer av cancer.
Defekter av de gener som oftast är ansvariga för att orsaka MSI-H cancer är oftast förknippade med ett syndrom som kallas HNPCC eller hereditärt icke-polyposis kolorektalcancersyndrom. Det kallas vanligen Lynchs syndrom. Det finns ett antal andra cancerformer som är involverade i detta syndrom, bland annat livmodercancer, gallgångscancer, magcancer, bukspottkörtelcancer, urinblåsecancer och tunntarmscancer.
Hur förändrar MSI-H-status det sätt på vilket onkologiteam går till väga för att behandla en patient?
Det kan förändra besluten om huruvida en patient ska behandlas med kemoterapi eller om immunterapi ska användas. Besluten bakom detta är högst tillämpliga på varje individs presentationer, så det är viktigt att inte anta att det finns universella “regler” för hur vi behandlar dessa cancerformer. Situationen (stadium, typ av cancer, sjukdomens omfattning och patientens övriga medicinska problem) kan också i hög grad förändra det lämpliga tillvägagångssättet.
Hur påverkar MSI-H-status immunförsvaret, till exempel vid användning av immunterapier?
Immunförsvaret har lättare att “känna igen” dessa tumörer, vilket innebär att de reagerar mycket lättare på den våg av immunterapiläkemedel som nyligen har kommit ut på marknaden.
Är det något vi inte har berört som du tror skulle hjälpa patienterna att förstå betydelsen av MSI-H?
Jag tror att det är en komplicerad fråga som kräver insatser från en onkolog som är insatt i konsekvenserna av sådana tester, vilket de flesta onkologer är väl förtrogna med. Det har varit enormt spännande när vi har förstått hur olika dessa cancerformer reagerar på behandling, och nya läkemedel, t.ex. kontrollpunktshämmare, har förändrat deras behandling. Men det är inte alla MSI-H-cancerformer som smälter bort med immunterapiläkemedel eller har bättre prognoser, och vi måste arbeta mer för att förstå varför det är så och hur vi kan ändra på det.
För patienter skulle jag förstå att ett sådant resultat kan få betydande konsekvenser för genetik och screening av familjemedlemmar och kan förändra vilka typer av behandlingar som din läkare ordinerar. Men som allting inom medicinen bör varje testvärde användas i samband med en enskild patient. Cancersjukdomar är mycket komplexa och individuella, inte olikt de patienter som måste möta dem!