Abstract

Syfte Urvalet av patienter för hjärttransplantation (CTx) är notoriskt svårt och omfattar traditionellt en klinisk bedömning och en assimilering av markörer för allvarlighetsgraden av hjärtsvikt, t.ex. vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF), maximalt syreupptag (peak VO2) och på senare tid även sammansatta poängsättningssystem, t.ex. Brain natriuretic peptide (BNP) är väl etablerat som en oberoende prognosticerande faktor vid mild till måttlig kronisk hjärtsvikt (CHF). Den prognostiska förmågan hos NT-proBNP vid avancerad hjärtsvikt är dock okänd och inga studier har jämfört NT-proBNP med kliniska standardmarkörer som används vid val av patienter för transplantation. Syftet med denna studie var att undersöka den prognostiska förmågan hos NT-proBNP vid avancerad hjärtsvikt och jämföra den med LVEF, peak VO2 och HFSS.

Metoder och resultat Vi studerade prospektivt 142 konsekutiva patienter med avancerad hjärtsvikt som remitterats för övervägande av CTx. Plasma för NT-proBNP-analys togs ut och patienterna följdes upp i median 374 dagar. Den primära slutpunkten, dödlighet av alla orsaker, uppnåddes hos 20 (14,1 %) patienter och den kombinerade sekundära slutpunkten, dödlighet av alla orsaker eller akut CTx, uppnåddes hos 24 (16,9 %) patienter. En NT-proBNP-koncentration över medianen var den enda oberoende prediktoren för dödlighet av alla orsaker (χ2=6,03, P=0,01) och den kombinerade slutpunkten för dödlighet av alla orsaker eller akut CTx (χ2=12,68, P=0,0004). LVEF, VO2och HFSS var inte oberoende prediktiva för mortalitet eller behov av akut hjärttransplantation i denna studie.

Slutsats En enda mätning av NT-proBNP hos patienter med avancerad hjärtinfarkt kan hjälpa till att identifiera patienter med högst risk för död och är en bättre prognostisk markör än LVEF, VO2eller HFSS.

1 Bakgrund

Trots de senaste framstegen inom medicinsk behandling är dödligheten vid avancerad kronisk hjärtsvikt (CHF) på grund av systolisk dysfunktion i vänster kammare (LVSD) fortfarande hög. Även om tillgången på donatororgan begränsar användningen, är hjärttransplantation (CTx) fortfarande ett alternativ för de patienter med avancerad CHF som inte svarar på medicinsk behandling.

Utvalet av patienter för CTx är notoriskt svårt och omfattar traditionellt en klinisk bedömning och en assimilering av markörer för CHF:s allvarlighetsgrad, såsom LVEF och peak VO2. Tidigare studier har visat att de med en topp VO2≤14ml/kg/min gynnas när det gäller prognos av transplantation.1-3 På senare tid har många centra tillämpat ett sammansatt poängsystem som utvecklats av Aaronson et al.4för att förutsäga vilka som kommer att gynnas av transplantation: Heart failure survival score (HFSS).

Hur som helst har dock var och en av dessa metoder begränsningar. Patienter med svår hjärtsvikt kan ofta inte uppnå en verklig topp VO2 på grund av trötthet i benen, angina pectoris eller allmän försvagning. Det är också välkänt att en ekokardiografisk bestämning av LVEF endast kan erhållas hos 70-85 % av patienterna5 och en exakt och reproducerbar bestämning av LVEF är beroende av att det finns tillgång till radionuklidventrikulografi. Av dessa skäl, liksom det begränsade antalet patienter som behandlades med betablockerare eller spironolakton under utvecklingen och valideringen av HFSS, har man ännu inte hittat en idealisk metod för att avgöra vem som kommer att gynnas av transplantation. Det skulle därför finnas ett stort intresse för en biokemisk markör som skulle kunna förenkla denna process.

Brain natriuretic peptide (BNP) är välkänt för att vara förhöjt i både asymtomatisk och symtomatisk LVSD6,7och ökar i proportion till allvarlighetsgraden av kronisk hjärtsvikt.8Det förutsäger också självständigt sjuklighet och dödlighet i asymtomatisk LVSD9 och i mild-moderat CHF.10Dessutom har BNP också visat sig vara en stark, oberoende prediktor för plötslig död hos patienter med hjärtinfarkt.13 På samma sätt har den N-terminala delen av pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) visat sig vara en oberoende markör för dödlighet eller dekompenserad hjärtsvikt efter hjärtinfarkt14 eller hos personer med kronisk LV-dysfunktion av ischemisk aetiologi.11Hittills finns det dock inga publicerade uppgifter om NT-proBNP:s prognostiska förmåga hos patienter med avancerad hjärtsvikt oavsett etiologi, och inga studier har undersökt NT-proBNP:s potentiella roll vid urvalet av patienter för hjärttransplantation.

Syftet med den här studien var för det första att utvärdera NT-proBNP:s prognostiska värde hos patienter med avancerad hjärtsvikt som remitterats för övervägande av hjärttransplantation, och för det andra att jämföra NT-proBNP:s prognostiska förmåga med HFSS:s prognostiska förmåga, och med de enskilda parametrar som ingår i denna.

2 Metoder

2.1 Patienturval

Vi rekryterade 142 konsekutiva patienter med avancerad hjärtsvikt som remitterades till Scottish Cardiopulmonary Transplant Unit för bedömning av hjärttransplantation mellan april 2001 och december 2002. Patienter med kronisk hjärtsvikt sekundärt till systolisk dysfunktion i vänster kammare (LVEF≤35 % genom radionuklidventrikulografi) i New York Heart Association-funktionsklass II-IV ingick. Inga patienter uppfyllde uteslutningskriterierna ålder under 16 år, graviditet eller känd samtidig malignitet. Den lokala forskningsetiska kommittén godkände studieprotokollet och alla patienter gav skriftligt informerat samtycke. Studien överensstämmer med Helsingforsdeklarationen.

Vid baslinjescreening fick patienterna en fullständig anamnes, en klinisk undersökning utförd och NYHA-klass tilldelad. Alla patienter fick en LVEF mätt med RNVG och, om möjligt, ett progressivt träningsprov för att kvantifiera deras peak VO2. En baslinje HFSS beräknades för varje patient. Patienterna följdes upp var tredje månad eller oftare vid behov.

2.2 Mätning av NT-proBNP-plasmanivåer

Blodprover samlades in i rör som innehöll etylendiamin-tetraättiksyra. Proverna snurrades sedan i 3 000 varv per minut i 10 minuter vid 0 °C. Plasman extraherades sedan och frystes i alikvots vid -70°C fram till analys. NT-proBNP mättes med hjälp av ett kemiluminsecent immunoassay-kit (Röche Diagnostics) på en Elecsys 2010-analysator. De kliniker som var involverade i patienternas vård var blinda för de NT-proBNP-värden som erhölls.

2.3 Uppföljning

Den primära slutpunkten var dödlighet av alla orsaker. Den sekundära ändpunkten var dödlighet av alla orsaker eller brådskande transplantation. Brådskande transplantation övervägs hos lämpliga inotropeberoende patienter med hjärtsvikt i slutskedet som har en förväntad livslängd på mindre än en vecka. Patienterna följdes upp tills slutpunkterna uppnåddes eller till den 31 januari 2003. Medianuppföljningen var 374 dagar (intervall=1 till 660). Inga patienter förlorades i uppföljningen.

2.4 Statistisk analys

Alla dataanalyser utfördes med hjälp av programvaran Statistical Package for Social Sciences (SPSS 9.0) (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Normalt fördelade, kontinuerliga data, om inget annat anges, uttrycks som medelvärden (±SD). Icke-normalt fördelade kontinuerliga data uttrycks som medianer .

Kumulativa univariata biverkningsfrekvenser jämfördes med hjälp av χ2test med angivna riskkvoter och 95 % konfidensintervall. Kaplan-Meier överlevnadskurvor beräknades med data dikotomiserade vid medel- eller medianvärdena för varje parameter, beroende på vad som var lämpligt. Medelvärdena för kliniska variabler för patienter med och utan primära eller sekundära endpoints jämfördes med hjälp av oberoende t-test och medianvärdena med Mann-Whitney U-test.

För att jämföra det prediktiva värdet av NT-proBNP, LVEF, peak VO2och HFSS utfördes ROC-analyser (Receiver Operating Characteristics) och arean under kurvorna beräknades.15För att identifiera prediktorer för dödsfall användes Cox proportional hazard-analys och variabler som uppnådde P<0,10 vid univariat analys testades sedan i en stegvis (framåt) multipel Cox-regressionsöverlevnadsmodell för att fastställa de oberoende prediktorerna för både de primära och sekundära slutpunkterna. Ett P<0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.

3 Resultat

Patienternas kliniska och demografiska baslinjeegenskaper beskrivs i tabell 1. Populationen var övervägande av män (82,4 %). Över 85 % av patienterna tillhörde NYHA-klasserna III och IV, den genomsnittliga LVEF var 14,9 % och den genomsnittliga peak VO2 var 11,8 ml/kg/min. NT-proBNP-värdena var skeva med en mediankoncentration på 1490 pg/ml.

De signifikanta univariata prediktorerna för den sekundära endpointen dödlighet av alla orsaker eller akut hjärttransplantation var en RVEF, HFSS och serumnatrium under medianen och en NT-proBNP-nivå över medianen. Mest anmärkningsvärt är att 83 % av de patienter som nådde den kombinerade slutpunkten hade en NT-proBNP-nivå över medianvärdet.

Tabell 3 beskriver medel- och medianvärdena för olika kliniska parametrar, inklusive LVEF, peak VO2, HFSS och NT-proBNP, hos överlevare, icke överlevare och hos dem som dog eller blev akut transplanterade. Medianvärdet för NT-proBNP hos patienter som dog var 3052pg/ml, jämfört med 1222pg/ml hos överlevare (P<0,001) och medianvärdet för NT-proBNP hos patienter som dog eller krävde brådskande transplantation var 5518pg/ml, jämfört med 1177pg/ml hos överlevare (P<0,001).001).

Avsnittet under kurvan vid ROC-analysen för NT-proBNP, LVEF, maximal VO2 och HFSS för förutsägelse av de primära och sekundära slutpunkterna visas i fig. 1 och 2. Det största området under kurvan för båda slutpunkterna var NT-proBNP (AUC=0,738 respektive 0,786).