Screening

Effektiviteten av screening för ockult cancer beror i hög grad på följande faktorer: (a) tumörtillväxt, (b) testets känslighet i förhållande till tumörvolym och (c) intervallet mellan screeningarna. Tillväxthastigheten för bröstcancer varierar, och vissa yngre kvinnor har snabbare växande tumörer. När man fastställer screeningens effektivitet måste man ta hänsyn till fyra bias: bias för ledtid, bias för längd, bias för urval och bias för överdiagnostik. Fördelaktigheten i ledtiden är det intervall som diagnosen har framskjutits genom screening. Längdbias gäller tidpunkten för upptäckt. När screening är sällsynt upptäcks snabbt växande tumörer inte lika tidigt i sin naturliga utveckling som långsammare växande tumörer. Därför är utfallet för cancer som upptäcks genom screening bättre än utfallet för intervallcancer. Urvalsbias är en uppenbar faktor. Kvinnor som deltar i screening för bröstcancer kan till exempel ha visat sig vara mer hälsomedvetna; de är också mer benägna att göra Pap-utstrykningar, använda säkerhetsbälte och inte röka.142 Det är därför troligt att deras utfall skulle vara bättre, även om det inte fanns någon screening. Överdiagnostik har alltid varit ett problem när det gäller screening för cancer. Upptäckt av bröstlesioner med tveksam malignitet påverkar dödlighetsuppgifterna, eftersom dessa lesioner inte skulle ha blivit diagnostiserade utan screening. Man vet inte hur många av dessa mycket tidiga in situ-cancrar som skulle utvecklas till invasiva maligniteter.

Dessa bias komplicerar utformningen och utvärderingen av screeningförsök. När man utvärderar resultaten av screeningförsök måste man komma ihåg flera saker. För det första är överlevnad och falldödlighet för patienter med bröstcancer inte lämpliga slutpunkter för att fastställa resultaten. För det andra är den närmaste slutpunkten för att studera dödligheten i en population en observerad minskning av förekomsten av avancerad sjukdom. Slutligen, om screening upptäcker ett alltför stort antal cancerformer som inte är avsedda att vara dödliga, skulle dödligheten bland de screenade kvinnorna inte förändras och ingen nytta skulle observeras.

För 1977 fanns inga formella riktlinjer för screening av kvinnor för dold bröstcancer. Publiceringen av Health Insurance Plan (HIP) of Greater New York Screening Project, som genomfördes på 1960-talet, ledde till att NCI och American Cancer Society stödde ett landsomfattande projekt för screening av bröstcancer för att ytterligare utvärdera effektiviteten av screening med mammografi och fysisk undersökning. Breast Cancer Detection Demonstration Project ägde rum vid 29 centra och 280 222 kvinnor screenades under en femårsperiod.143

Och även om studien är väldokumenterad är det viktigt att se över utformningen och resultaten av den banbrytande kliniska studien från HIP. I HIP-studien bjöds kvinnor i åldern 40-69 år som var inskrivna i HIP of Greater New York in att screenas för bröstcancer. HIP-projektet var den första randomiserade kontrollerade studien och omfattade årliga kliniska undersökningar och mammografi under fyra år. Med hjälp av parvis fördelning tilldelades 62 000 kvinnor slumpmässigt till undersökningsgruppen eller kontrollgruppen. Av den totala populationen var 45 % 40-49 år gamla när studien inleddes. Av de 31 000 kvinnorna i undersökningsgruppen deltog 65 % i ett eller flera screeningtillfällen. Eftersom det inte var möjligt att inom kontrollgruppen identifiera kvinnor som skulle tacka nej till screening, utvärderades resultatet för kontrollgruppen i förhållande till den totala undersökningsgruppen.

En överraskande aspekt av den första utvärderingen av resultaten var den slående skillnaden i effektiviteten av screening vid olika åldrar. Efter fem år fann man i HIP-studien en 50-procentig minskning av dödligheten hos kvinnor över 50 år, men endast en 5-procentig minskning av dödligheten hos kvinnor yngre än 50 år. Vid uppföljning minskade dödligheten hos kvinnor yngre än 50 år med 23,5 %, och minskningen blev statistiskt signifikant vid 18 års uppföljning. Hos kvinnor som är äldre än 50 år blev minskningen av dödligheten tydlig ungefär vid det fjärde uppföljningsåret. Signifikant är att en minskning av dödligheten hos yngre kvinnor tog längre tid än ett decennium att manifestera. Kvinnor som vägrade screening eller som hade intervallcancer hade ingen minskning av dödligheten.

För första gången gav resultaten från HIP-studien starka bevis för att tidig upptäckt av bröstcancer ökade överlevnadstiden. Sedan HIP-studien publicerades har ytterligare sju randomiserade studier av mammografi och två av självundersökning av bröst rapporterats. Resultaten av dessa försök har inkluderats i en metaanalys från 2002 som beställts av United States Preventive Service Task Force (USPSTF) (tabell 91-4).137 I åldrarna 39-74 år var den sammanfattade relativa risken (RR) för dödsfall i bröstcancer 0,84 % för användning av screeningmammografi. I likhet med resultaten från några av de enskilda studier som ingick i denna analys sågs en större riskminskning hos kvinnor som var äldre än 50 år. Den sammanfattande RR för kvinnor i åldern 40-49 år var 0,85, jämfört med 0,78 för kvinnor i åldern 50 år och äldre. Intressant är att samma metaanalys noterade “direkta bevis för effektivitet bland äldre kvinnor, begränsade till två studier som inkluderade kvinnor över 65 år.”

Skontroversen om effektiviteten av screening för kvinnor i åldern 40-49 år pågår eftersom bröstcancer är mindre vanligt förekommande i denna åldersgrupp och det finns en större sannolikhet för att mammografiska avvikelser kommer att visa sig vara godartade vid biopsi. För att ytterligare ta itu med denna kontrovers genomförde Cancer Screening Evaluation Unit i Sutton, Storbritannien, en studie kallad Age, riktad till kvinnor i åldrarna 40-41 år, där man jämförde årlig screeningmammografi med rutinmässig medicinsk vård. När man valde denna åldersgrupp inriktade sig studien på kvinnor som fortfarande skulle vara yngre än 50 år efter 10 års uppföljande screening. Denna studie visade “en minskning av bröstcancerdödligheten” i interventionsgruppen, i relativa och absoluta termer, som inte nådde statistisk signifikans.144

På grund av den fortsatta kontroversen om värdet av mammografi, särskilt hos yngre och äldre kvinnor, genomfördes en systematisk genomgång 2009 för att uppdatera bevisen sedan 2002 och den fokuserade särskilt på kvinnor med genomsnittlig risk i åldrarna 40-49 år och 70 år eller äldre.138 För kvinnor i åldern 39-49 år tillhandahöll åtta studier data och den sammanlagda RR för bröstcancerdödlighet för kvinnor som slumpmässigt tilldelats mammografiscreening var 0,85, vilket motsvarade ett antal som behövde bjudas in till screening för att förhindra 1 dödsfall i bröstcancer (NNI) på 1904. För kvinnor i åldern 50-59 år tillhandahöll sex prövningar uppgifter som visade ett sammanlagt RR på 0,86 med ett NNI på 1559, och för kvinnor i åldern 60-69 år gav två prövningar ett RR för bröstcancerdödlighet på 0,68 med ett NNI på 337. En enda studie av kvinnor i åldern 70-74 år gav en RR på 1,12 med breda konfidensintervall och oförmåga att ange ett NNI. Andra diskussioner kretsar kring den optimala frekvensen av mammografi samt värdet av klinisk undersökning och självundersökning av bröstet.

Tabell 91-5 listar de nuvarande screeningriktlinjerna för mammografi för American Cancer Society, NCCN och USPSTF.145